[发明专利]因子H增强抗体及其用途

说明书

本发明涉及对因子H特异的新型分离的、合成的或重组的抗体及其片段。本发明还涉及此类抗体和片段用于抑制补体激活和治疗补体激活相关性病症的用途。

技术领域

本发明涉及免疫学和医学领域。特别地，本发明涉及因子H特异性抗体及其用途。

背景技术

补体系统是先天免疫的重要元素，有助于保护许多生物体(例如哺乳动物)免受入侵病原体的侵袭。补体系统由30多种主要在肝脏中合成的不同组分组成。补体系统的激活通过三种不同途径发生：经典途径，凝集素途径和替代途径。这三种途径在C3转化酶形成时会聚，每种途径的C3转化酶均不同，但活性相似。

在经典补体途径中，由C1q、C1r和C1s组成的补体成分(C)1复合物的激活在结合抗体-抗原复合物时发生。C1复合物切割C4和C2，导致形成由C4bC2a组成的C3转化酶。C3转化酶将C3切割成活性组分C3a和C3b。在凝集素途径中，结合甘露糖的凝集素与致病性表面上的甘露糖残基结合，从而激活能够切割C4和C2的丝氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2。与经典途径一样，这导致C4bC2a C3转化酶的形成。该C3转化酶可以结合C3b形成C5转化酶。与经典和凝集素途径相反，所述替代途径由于血浆中C3自发水解为C3(H₂O)而具有较低水平的连续活性。这种C3b-样C3(H₂O)可以通过结合因子B(FB)形成液相C3转化酶，而结合因子B(FB)又会被因子D激活为Bb。同样，当C3b结合到表面时，它可能会结合FB形成C3bB。该复合物被因子D切割为C3bBb，C3bBb是替代途径的C3转化酶，可通过备解素(因子P)稳定为C3bBbP。该C3转化酶能够将C3切割成C3a和C3b。除此过程外，替代途径还充当经典途径和凝集素激活途径的扩增环，因为在这些途径中生成的C3b可充当替代途径的起点。因此，扩增环导致经典和凝集素途径的增强。在三种激活途径之一中形成的C3转化酶可以结合C3b以形成C5转化酶。所有三种补体途径的C5转化酶均将C5激活为C5a和C5b，从而启动补体系统的终末途径。C5b结合C6、C7、C8和C9以形成膜攻击复合物(MAC)，后者形成跨膜通道并引起细胞裂解。

紧接着在病原体的膜上形成孔之后，补体通过与C3b分子进行调理作用和产生吸引并激活免疫细胞到感染部位的促炎性肽(如C3a和C5a)，从而帮助清除病原体或改变的自身细胞。由于补体具有很强的促炎特性，因此宿主细胞受到多种膜和可溶性补体调节蛋白的良好保护。

替代途径占总补体活性的80-90％。因此，调节此途径至关重要。由C3的自发水解形成的C3(H₂O)及C3b(如果未与病原体结合)通常被因子H(FH)、因子I(FI)和宿主细胞表面分子快速灭活，从而抑制C3转化酶的形成。CD55(也称为衰变加速因子或DAF)在宿主细胞表面结合C3b。FI将C3b切割为非活性形式，但取决于在细胞表面表达的辅助因子(CD46、MCP)或在血浆中循环的辅助因子(FH)。FH是血浆糖蛋白，对于控制溶液和细胞表面的补体替代途径至关重要。FH在与FB相同的位置结合C3b，从而防止C3转化酶的形成。FH还具有衰变加速活性，即一旦形成，其即促进替代途径C3转化酶的解离。FH是否与C3b结合取决于细胞表面上存在的碳水化合物。存在于宿主细胞表面的唾液酸、糖胺聚糖和肝素促进FH与C3b的结合，而C3b与病原体表面表达的分子的结合导致FB的结合。因此，FH在宿主细胞而不是在病原细胞的表面上发挥补体抑制活性，因为与FH结合的细胞表面分子在宿主细胞上表达，但通常不在病原细胞上表达。FH包含20个补体控制蛋白(CCP)结构域，从FH的N端开始编号为1-20。CCP结构域也称为短共有重复(SCR)或sushi结构域。CCP 1-4是参与调控的结构域，CCP 19-20参与结合C3b，且CCP 6、7、8、19和20与在细胞表面表达的GAG和唾液酸结合。结合CCP19和/或CCP20的抗体抑制FH的活性。