[发明专利]凝胶形成性多肽

说明书

一种稳定的水性凝胶或半固体凝胶药物组合物，其包含具有凝胶形成能力的水溶性肽，任选地与适当的辅料和治疗药物进行组合。对个体给药后，所述药物组合物形成凝胶储库，其中所述凝胶纳米结构在较长的时间内释放肽或包封的治疗药物。凝胶形成性化合物可配制为水性制剂、混悬液或固体制剂，其中所含凝胶形成性多肽占制剂总重量的0.01％至99％。这些制剂可用于药物递送和植入式药物贮库，用于治疗药物、抗原或细胞的长期递送。还提供了通过凝胶形成增强基序修饰化合物来制备凝胶形成性化合物的方法。

交叉引用

本专利申请要求于2018年3月15日提交的美国临时专利申请号62/643,593的优先权，上述专利申请以引用方式全文并入于此。

技术领域

本专利提供了持续递送治疗药物的组合物和方法，其形式为含有凝胶形成性多肽化合物的稳定水性制剂，可持续释放治疗药物。

背景技术

在常见的治疗方式中，多肽是介于“小分子”药物与注射用大分子生物制剂和核酸类治疗剂之间的中间形式。治疗性肽和蛋白质通常经胃肠外给药，例如皮下注射。合成肽的一个优势在于，这些分子可掺入到非天然氨基酸中，提升肽链的稳定性并降低蛋白的水解能力，同时提供更好的生产重现性。

用作治疗剂时，大多数肽都存在缺点。例如，这类药物的蛋白水解敏感性较高并且可被肾脏快速清除，导致半衰期较短，需要进行多次注射。许多疗法需要在较长时间内持续或重复给药，使患者感到不适和不便。因此，为了在较长时间内给予多肽和蛋白质类治疗剂，目前已开发出了缓释制剂或半衰期延长技术。采用缓释制剂还能够将治疗剂递送到指定的组织或器官，从而尽可能地减少全身性不良反应。

采用能够减缓药物释放的纳米结构的技术可以改善治疗剂在进入人体后或局部治疗后的药代动力学和药效学特征。该技术可持续调节细胞信号的转导并减少治疗药物(例如小分子药物、肽、激素、蛋白质、核酸、细胞或前体药物)的峰谷现象。高生物相容性纳米药物载体有可能对药物的递送带来实质性改善，进而提高疗效并减少全身性副作用。举例而言，油混悬剂和晶体颗粒混悬剂已广泛用于小分子药物的持续递送。在这些系统中，油和固体颗粒可建立一层屏障，限制可溶性治疗剂的分散。

凝胶聚合物现已用作小分子和多肽的递送载体，包括凝胶形成性多肽，如兰瑞肽。在高浓度下，这些凝胶形成性多肽会形成聚合物和水凝胶，但相比之下，大多数多肽在高浓度下以水溶液形式存在或产生不溶性沉淀物。

生物相容性良好的高分子肽和水凝胶除了在组织工程学中发挥支撑物作用外，在生物技术和医学领域，特别是在药物和治疗剂的可控递送和释放方面应用广泛(可参见美国专利号5,034,229、5,057,318和5,110,596)。水凝胶中可包含单体网络结构，这些单体在相互作用下通过氢键形成自支撑的纳米结构，或通过疏水相互作用和范德华力形成单体网络。举例而言，已采用含聚乳酸的高分子微胶囊及高分子基质递送小分子、肽和蛋白质药物(例如，Kent等，美国专利号4,675,189)。水凝胶类聚合物可包含PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚ε-己内酯、聚N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)、纤维素醚、透明质酸、卵磷脂、聚丙烯酸、聚ω-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)和琼脂糖以及通过组合或修饰这些物质而获得的共聚物。采用凝胶聚合物递送系统进行药物的持续递送具有多种优势，并且在本领域是众所周知的。

聚合物(如PLGA)进入人体后会逐渐被破坏。举例而言，这些类型的缓释制剂已用于GnRH类似物的递送，给药时间为数周或数月。此类制剂能够提高剂量的准确性并改善患者的治疗依从性。然而，水凝胶类聚合物的应用存在缺点。许多制剂中包含支撑材料和药物组合物，其中所述支撑材料可能具有免疫原性。给药后，支撑材料可能不会发生降解，因此将在体内蓄积。制剂的制造或生产流程可能较为复杂。此外，将治疗剂装载到载体中通常只是治疗剂制备过程的一小部分。