[发明专利]非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

一种式(I)的非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法及其作为精氨酸酶抑制剂的用途。更具体地，涉及一种非天然氨基酸类衍生物，其能够抑制精氨酸的水解，从而可用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况。

发明领域

本发明涉及非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法及其作为精氨酸酶抑制剂的用途。更具体地，本发明涉及非天然氨基酸类衍生物，其能够抑制精氨酸的水解，从而可用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况。

发明背景

精氨酸酶是一种双核锰金属酶，其有两种亚型：精氨酸酶I(ARG-1)，其在细胞胞浆中表达，主要分布于肝脏；以及精氨酸酶II(ARG-2)，其在线粒体中表达，主要存在于肾脏、小肠、脑、单核细胞和巨噬细胞。在哺乳动物细胞中，L-精氨酸主要通过两种途径代谢：一种是通过精氨酸酶水解成L-鸟氨酸和尿素；另一种是通过一氧化氮合成酶(NOS)氧化生成L-瓜氨酸和一氧化氮。精氨酸酶与一氧化氮合成酶在调控细胞一氧化氮水平以及病理生理性疾病状态中起到重要作用。同时，研究发现精氨酸酶不仅参与到肝脏的鸟氨酸循环中从而影响人与小鼠的免疫系统，还通过水解精氨酸减少一氧化氮生成从而引发纤维化和组织再生，进而促进炎症的发生和发展。此外，精氨酸缺乏还会抑制T细胞免疫应答，特别是炎症相关的免疫应答，而病原体则能够通过合成精氨酸酶从而逃避免疫反应(Nature，1996，383，554-557；Pharm.Pat.Anal.，2014，3(1)，65-85；Med.Res.Rev.，2017，37(3)，475-513)。

精氨酸酶抑制剂作为潜在的治疗药物有望用于癌症、诱发或自发的免疫失调、过敏性气喘、炎性肠病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化和高血压，以及其它由病原体引发的疾病的治疗。

精氨酸水解由二价锰离子介导氢氧根负离子亲核进攻胍基碳原子，经由四面体过渡态来进行。在生理pH条件下，有机硼酸化合物易由sp²杂化变为sp³杂化的负离子形式，此结构与酶催化底物的四面体过渡态十分相似，因此将有机硼酸类化合物作为精氨酸酶抑制剂得到了广泛研究。

1997年，Christianson等人率先报道了2(S)-氨基-6-二羟基硼基(borono)己酸(ABH)对精氨酸酶的抑制作用(IC₅₀＝0.8μM，J.Am.Chem.Soc.1997，119，8107-8108)。

WO1999019295公开了3-(2-二羟基硼基乙基)-L-半胱氨酸(BEC)对精氨酸酶的抑制作用。

此外，WO2010062366报道了另一种精氨酸类似物nor-NOHA的结构：

Ilies M等人(J.Med.Chem.2010，53，4266)公开了含有氨基咪唑类结构的精氨酸类似物A1P，其具有如下结构：

Mars公司先后公开了多种硼酸类化合物，其对于精氨酸酶具有不同程度的抑制活性。其中，WO2011133653公开了如下结构：

Calithera公司在WO 2017075363中公开了如下结构：

目前，大部分精氨酸类似物由于具有较大的极性而导致其吸收较差，且具有较差的药物代谢动力学性质。在本申请中提供具有较好的药物代谢动力学性质、良好的吸收以及较低的毒副作用的新型精氨酸酶抑制剂。

发明概述