[发明专利]包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂

说明书

本发明涉及包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂。具体地，本发明涉及将包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒包含在内的药剂学制剂。并且，本发明涉及包括如下步骤的包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的药剂学制剂的制备方法，即，包括通过溶解依维莫司、丁基羟基甲苯以及粘合剂来制备混合物的步骤；通过上述混合物制备颗粒的步骤；以及将润滑剂放入上述颗粒中来制备颗粒混合物的步骤。

技术领域

本发明涉及包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂。具体地，本发明涉及将包含作为活性成分的依维莫司以及作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯的颗粒包含在内的药剂学制剂。

背景技术

免疫抑制剂为降低免疫系统的活性的药剂学化合物。免疫抑制剂通常用于自身免疫性疾病的治疗。自身免疫性疾病有伴随着几种形态的免疫系统的过敏反应的疾病，例如，有克罗恩病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、艾迪生病以及除此之外的多种疾病。并且，免疫抑制剂还用于对器官移植后在捐献者与受助者之间因人类白细胞抗原的单体型差异而产生的器官移植排斥反应进行的预防及治疗。

以治疗用途开发的免疫抑制剂可根据免疫抑制剂的化学结构及作用机理来分类。免疫抑制性化合物包括吡美莫司(pimecrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、雷帕霉素(deforolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)以及佐他莫司(zotarolimus)。

依维莫司(everolimus)作为在西罗莫司的40-O追加羟乙基的西罗莫司的衍生物，以防止器官移植排斥反应为目的，诺华制药以的商品名在美国进行销售，以的商品名在韩国及欧洲进行销售。并且，除了免疫抑制剂的用途之外，该药物还通过抑制mTOR通路来对血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的表达进行抑制，由此表现出抗癌活性，近来，以对在利用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)进行的血管内皮生长因子靶治疗过程中失败的进行性肾细胞癌进行治疗作为目的来以的商品名进行销售。除此之外，还对乳房癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等进行很多临床实验。

依维莫司被定义为由如下的化学式1表示的二羟基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙烷-2-基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二恶英-4-氮杂三环[30.3.1.0(4,9)]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮。

[化学式1]

上述依维莫司的制备方法记载于美国专利第5665772号。美国专利第5665772号指出了雷帕霉素物质及由此派生的多个衍生物，公开了依维莫司的合成步骤及方法。

对于上述美国专利第5665772号中的依维莫司的合成方法及其收率的更详细的事项公开在国际专利公报WO 2012/066502。

当向人进行口服给药时，由于依维莫司等的固体状西罗莫司衍生物因其水中溶解度低、分子量大，因而很难透过胃肠渗透膜，并且，由于起到P-糖蛋白(P-glycoprotein)等的外排泵(efflux pump)的基质的作用，因而很难以适合血流的量被吸收。因此，依维莫司等的西罗莫司衍生物具有溶解速度无法预测、生物利用率不均匀及不稳定等的缺点。

在韩国专利授权第0695834号公开了通过制备对氧化反应敏感的西罗莫司衍生物和抗氧化剂的混合物来改善稳定性的制药组成物。在上述韩国专利中，可通过制备抗氧化剂和西罗莫司衍生物的混合沉淀物来改善稳定性，但具有需在实际工序中先进行很复杂的步骤的缺点。

包含作为活性成分的依维莫司的制剂存在因主要成分对氧化敏感而导致稳定性下降的问题，因此在研究制剂时，需考虑到这一点。