[发明专利]液相色谱法分离测定比拉斯汀中间体及其异构体的方法

说明书

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定比拉斯汀中间体2‑[4‑(氯乙酰基)‑苯基]‑2‑甲基‑丙酸及其同分异构体的方法，该方法以苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定比拉斯汀中间体及其同分异构体的含量，有效控制比拉斯汀中间体的质量，减少副反应的发生，从而保证比拉斯汀终产品的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定比拉斯汀中间体及其同分异构体的方法。

背景技术

比拉斯汀是一种非镇静的长效抗组胺药，临床上用于治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹。比拉斯汀可选择性地拮抗外周H1受体，而对毒覃碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。比拉斯汀具有无镇静作用、无心脏毒性、不与细胞色素P450酶底物相互作用且有强效抗组胺剂的特性。比拉斯汀英文名称为Bilastine，化学名称为2-[4-(2-(4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，分子式为C₂₈H₃₇N₃O₃。比拉斯汀中间体的化学名为2-[4-(氯乙酰基)-苯基]-2-甲基-丙酸；分子式为C₁₂H₁₃ClO₃。比拉斯汀中间体结构式为：

在合成比拉斯汀的过程中，需要控制一些重要中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高终产品的收率和纯度。对于比拉斯汀中间体2-[4-(氯乙酰基)-苯基]-2-甲基-丙酸的纯度则须控制其同分异构体2-[3-(氯乙酰基)-苯基]-2-甲基-丙酸的含量以减少副反应的发生和杂质的生成；2-[3-(氯乙酰基)-苯基]-2-甲基-丙酸结构式为：

比拉斯汀中间体中的杂质去除不完全，将会引起副反应的发生和杂质的生成，最终影响药物纯度和质量。因此，实现比拉斯汀中间体及其同分异构体的分离测定，在比拉斯汀的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分析比拉斯汀中间体及其同分异构体的方法，从而实现比拉斯汀中间体与其同分异构体的分离和测定，保证比拉斯汀中间体的纯度，实现比拉斯汀工艺过程中的质量可控。

本发明所述的用液相色谱法分析比拉斯汀中间体化学纯度的方法，是采用苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。

上述所说的色谱柱以苯基硅烷键合硅胶为填料，色谱柱选自Agilent、Kromasil和Alltima等品牌。

上述所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、异丙醇、乙醇等，优选甲醇。

上述所说的方法，其流动相缓冲盐溶液-有机相采用等度洗脱。

上述所说的缓冲盐可为磷酸、甲酸盐、乙酸盐或磷酸盐，优选磷酸盐。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

1）取比拉斯汀中间体及其同分异构体样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含比拉斯汀中间体及其同分异构体0.1～1.5mg的样品溶液。

2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为200～254nm，室温下检测即可。

3）流动相A为10～50mmol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调pH至2.0～6.5；流动相B为甲醇，采用等度洗脱即可。

4）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成比拉斯汀中间体及其同分异构体的分离测定。其中：

高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津：