[发明专利]一种手性二芳基吲哚甲烷类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性二芳基吲哚甲烷类化合物的制备方法，所述的方法为：在氮气氛围下，水油两相体系中，式(1)所示的2‑(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚类化合物和式(2)所示的羟基吲哚在缚酸剂和手性双功能催化剂的共同作用下，在20～30℃下反应1‑48h，得到的反应液经后处理制得式(3)所示的手性二芳基吲哚甲烷类化合物；所述的手性双功能催化剂含至少一个叔胺、氮方酸功能团。本发明提供的制备方法条件温和、立体选择性好、反应原料方便易得，可操作性强。

技术领域

本发明涉及在两相体系中通过手性叔胺-氮方酸催化吲哚苯环Friedel-Crafts二芳基甲基化反应制备一种手性二芳基吲哚甲烷类化合物的方法。

背景技术

吲哚结构单元具有重要的生物活性而普遍存在于天然产物和药物活性分子中，吲哚骨架的构建及对吲哚进行官能团修饰在过去几个世纪备受关注并得到长足发展。值得注意的是现有的小分子新药中有70％至少含有一个手性中心，因此发展不对称催化合成手性吲哚结构的方法一直以来都是合成化学家的重要课题。其中有机小分子催化的不对称合成在不对称催化领域是继有机金属催化和酶催化之后发展起来的又一个高效的不对称催化方法而一直备受关注。与有机金属催化相比，有机小分子催化剂一般对水、空气稳定，反应操作简便，易于工业放大，而且更重要的是其不含有毒金属，这在药物合成中尤为重要。与酶催化相比，小分子催化没有酶催化这样强的底物和反应专一性，一种催化剂可以催化几类反应，而且反应底物适应性相对较好。正是由于相对其它催化方式有其独特的优势。作为有机小分子催化的重要分支之一，基于氢键催化的不对称反应也迎来了较大发展，多种结构中包含氢键供体(如脲、硫脲、氮方酸、胍、膦酸等)的催化剂已经被设计出来，并在很多不对称催化反应中显示出优秀的手性诱导效果，已成为构筑碳-碳键和碳-杂原子键的重要合成策略。(A.Berkessel and H.Asymmetric Organocatalysis,Wiley VCH,Weinheim,2005.；P.I.Dalko,Enantioselective Organocatalysis,Wiley-VCH,Weinheim,2007.)。

近年来，水油两相(Water-Oil phases)已经成为有机合成中重要的反应体系，因其能使有机化合物与水溶性离子化合物在反应过程中有效且快速地分离或结合而受到广泛关注。目前的研究来说，基于水油两相体系的有机反应，主要是季铵盐类、冠醚类相转移催化剂对有机底物与离子型反应物反应的促进作用。对于两相体系下的不对称有机催化，目前仅局限于离子液体。因此，发展更多的基于水油两相体系的不对称催化体系对构建日益需求的有机手性骨架具有重要的研究和实用价值。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种在两相体系中通过手性叔胺-氮方酸催化吲哚苯环Friedel-Crafts二芳基甲基化反应制备手性二芳基吲哚甲烷类化合物的方法

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(3)所示的手性二芳基吲哚甲烷类化合物的合成方法，所述的合成方法为：

在氮气氛围下，水油两相体系中，原料式(1)所示的2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和原料式(2)所示的羟基吲哚在缚酸剂和手性双功能催化剂的共同作用下，在20～30℃下反应1-48h，得到的反应液经后处理制得式(3)所示的手性二芳基吲哚甲烷类化合物；所述的手性双功能催化剂含至少一个叔胺、氮方酸功能团；所述的式(1)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚与式(2)所示羟基吲哚、缚酸剂的物质量之比为0.2～5：1：0.5～20；所述的手性双功能催化剂与式(1)所示2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚的物质的量之比为0.01～100：100；

反应式如下：

在式(1)中：

Ts表示对甲苯磺酰基；

式(1)、(3)中：