[发明专利]一种高载量碘海醇的纯化方法

说明书

本发明公开了一种高载量碘海醇的纯化方法，其具体操作方法如下：将碘海醇粗品用去离子水进行溶解、过滤；将上述碘海醇溶液上样到装有聚合物微球的色谱柱中进行吸附；使用去离子水作为流动相进行洗脱；分段收集流出液并进行液相色谱检测，对符合要求的流出液进行汇总，得到纯化后的碘海醇溶液；纯化结束后，使用低毒试剂对色谱填料进行再生。本方法操作简单，条件温和，用于纯化的树脂可以重复利用且碘海醇载量大，有利于降低生产成本，特别适合大规模生产。

技术领域

本发明属于药物纯化领域，特别是一种碘海醇的纯化方法。

背景技术

碘海醇(Iohexol)，化学名为5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种水溶性、非离子型的X-CT造影剂。作为第二代非离子型单体造影剂，碘海醇具有渗透压低、耐受性好、诊断影像清晰等优点，临床上主要用于血管造影，腰、胸及颈段脊椎造影，CT增强扫描等。其结构式如下图所示：

碘海醇样品中除含有药理作用的碘海醇内、外异构体外，还含有少量的可电离的酸性杂质，如O-烷基化合物和N-烷基化合物。这些杂质的存在会造成用药不良反应的发生。为了保证安全性，各国药典对碘海醇及其注射液中有关物质都有严格的控制要求。

专利CN200480019176.6使用结晶的方法对碘海醇进行纯化，纯化时需要较高的温度(50-130℃)，同时周期较长(大约4小时到2天)。《液相色谱分离纯化碘海醇工艺研究》将XAD1600和XAD7HP两种大孔树脂串联起来用于纯化碘海醇，但两种树脂的比例对碘海醇的收率和纯度影响较大，不利于工业放大。专利CN201711169561.4使用单分散微球作为层析填料，仅采用一步层析就能得到符合药典要求的原料药，但树脂对碘海醇吸附量较小(每毫升色谱填料最大上样量为0.11g碘海醇粗品)，生产效率较低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种高载量碘海醇的纯化方法，只需进行一步层析纯化即可得到符合药典要求的原料药。本方法纯化效果好，载量高，收率高且工艺稳定。另外，该方法工艺简单，生产效率高，可以大规模生产，能够降低企业生产成本

为了达到上述目的，本发明的技术方案包括如下步骤：

一种高载量碘海醇的纯化方法，包括以下步骤：

步骤一)将碘海醇粗品溶解并过滤；

步骤二)将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有超高交联大孔聚合物微球的色谱柱中进行吸附；

步骤三)使用流动相进行洗脱；

步骤四)分段收集流出液并进行液相色谱检测，对符合要求的流出液进行汇总，得到纯化后的碘海醇溶液。

步骤五)纯化结束后对色谱填料进行再生，再生后用于下一周期的纯化分离。

进一步的，在步骤一)和步骤三)中，使用纯水、超纯水或去离子水作为溶剂和流动相。

进一步的，在步骤一)和步骤三)中，使用去离子水作为溶剂和流动相。

进一步的，使用的聚合物微球为超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球。

进一步的，使用的聚合物微球具有微孔结构，其孔径范围为

进一步的，使用的聚合物微球具有微孔结构，其孔径范围为

进一步的，聚合物微球具有较大的比表面积，其比表面积范围为800-1500m²/g。

进一步的，聚合物微球具有较大的比表面积，其比表面积范围为1000-1300m²/g。