[发明专利]一种头孢硫脒的合成工艺

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成工艺。1,3‑二异丙基脒基‑2‑硫代乙酸盐酸盐先与对硝基苯磺酰氯反应，然后与7‑ACA发生酰胺化反应生成头孢硫脒。本发明提供的头孢硫脒的合成工艺一锅完成，操作简单，收率显著提高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成工艺。

背景技术

头孢硫脒，其化学名称为(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基硫脒基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。

头孢硫脒是一种β-内酰胺类抗生素，属于第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对革兰氏阳性菌具有很好的效果，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血病、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。

目前，生产头孢硫脒常用7-ACA与溴乙酰溴在碱的作用下反应生成溴乙酰7-ACA，再与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒。如专利CN1640878A公开了一种头孢硫脒的制备方法，使用丙酮和水为溶剂，在碳酸氢钠作用下在-10℃下反应，反应后滴加一种酸，乙酸乙酯萃取结晶，该类方法溴乙酰7-ACA的残留量较高，重结晶也很难去除，且溴乙酰溴价格较高。

傅海燕等人【头孢硫脒的改进制备[J]中国医药工业杂志，2009,40(12)：888-889】以氯乙酰氯为原料与母核进行缩合反应，通过催化剂与N,N’-二异丙基硫脲反应从而得到头孢硫脒。本方法使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了生产成本，且最后一步中不需要加碱，降低杂质产生的可能性，提高产品的稳定性和质量，产品含量97％，但在氯乙酰7-ACA合成过程中，仍需要酸碱双滴加来控制PH，操作复杂，且氯乙酰氯反应活性较低，延长了工艺时间。

专利CN101704827A公开了一种合成头孢硫脒的新路线，N,N-二异丙基硫脲和碳酸氢钠在丙酮和水中与2-溴乙酸反应，然后在三苯基氧膦和三光气的作用下与7-ACA反应生成头孢拉硫脒。该方法仍然需要加入水，且需要酸碱双滴加调节析晶，工艺较复杂。

刘丹青等人【头孢硫脒的合成方法改进[J].中国药物化学杂志，2001,11(5):293-294】以1,3-二异丙基脒基-2-硫代-乙酸盐酸盐为原料，经Vilsmeier试剂活化后，与带有保护基的7-ACA缩合得到头孢硫脒，本方法操作简便，适宜于规模生产，但收率只有56％。

CN101921284A公开了一种头孢硫脒的新方法，先将7-ACA用BSA硅烷化，再与溴乙酰溴反应，再在碱性试剂中与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒，该方法用BSA硅烷化解决了生产中碳酸氢钠溶解时带来的操作不便，避免了7-ACA长时间在碱性溶剂的不稳定性，但精制后纯度为98.48％，并不理想。

综上所述，现有技术中头孢硫脒的合成方法主要存在以下问题：

(1)合成头孢硫脒中间体的过程中反应溶剂有水，溴乙酰溴易水解，不利于反应进行。

(2)溴乙酰溴反应活性高，但价格昂贵，且易产生溴乙酰7-ACA杂质；氯乙酰氯价格较低，但反应活性也较低。

(3)反应过程需要酸碱双滴加，操作复杂，不易控制。

发明内容

为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种头孢硫脒的合成工艺，与现有技术相比，本发明提供的头孢硫脒的合成方法操作简单，收率和纯度较高。

本发明提供的头孢硫脒的合成工艺，按以下步骤进行：

(1)二氯甲烷溶剂中加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐，加入催化剂I，加入一种碱，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，控温0～10℃反应，反应结束后过滤，得滤液A；