[发明专利]3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用

说明书

本发明公开了一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用，属于新药候选化合物研发技术领域。采用Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性。结果表明，本发明提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，对高钾或PE预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性，其中T4与T16舒血管活性最强。以T4与T16为例，采用SHR检测目标化合物的体内降压活性。结果表明，T4与T16均具有较强的体内降压活性，其活性与目前临床一线降压药物卡托普利降压活性相当或更优，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。

技术领域

本发明属于新药候选化合物研发技术领域，涉及一种3-(吗啉取代芳亚胺基) 吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用。

背景技术

心脑血管疾病是全世界发病率最高的疾病，其致死率和致残率高居各种疾病之首。高血压(Hypertension)是指在未使用降压药物的情况下，以体循环动脉血压 (收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg)，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。据2018年最新的高血压防治指南，中国和欧洲的高血压诊断标准无变化，美国已将高血压的诊断标准下调(收缩压≥130mmHg，舒张压≥80mmHg)。高血压是最常见的慢性病，全球高血压患病率为20％，患者约11亿人，我国成人高血压患病率为27.9％，患者约3亿人，每年新增病例约1000万人。

高血压是心脑血管疾病的独立危险因素，血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系。高血压可引发脑卒中、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房颤动、终末期肾病等。我国人群监测数据显示，心脑血管疾病死亡占总死亡人数的40％以上，脑卒中的年发病率为250/10万，冠心病事件的年发病率为50/10 万，脑卒中是我国高血压人群最主要的并发症，冠心病事件也有明显上升。随着血压水平升高，心力衰竭发生率递增，长期高血压－左心室肥厚－心力衰竭构成一条重要的事件链。高血压是心房颤动发生的重要原因。高血压－心房颤动－脑栓塞构成一条重要的易被忽视的事件链。随着诊室血压水平升高，终末期肾病 (ESRD)的发生率也明显增加。在重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的11倍以上，即使血压在正常高值水平也达1.9倍。研究表明，收缩压每升高20mmHg，舒张压每升高10mmHg，心脑血管疾病风险翻倍。控制血压，可降低心脑血管事件的发生率与死亡率。目前已有的降压药物存在降压作用不理想、副作用大，耐药普遍等问题，而在过去十年里，尚无新型降压药物问世，因此，研发新型降压药物十分必要。

申请人前期申请的发明专利ZL201710296517.3中，公开了一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物16个，并以-N(CH₂)nO-连接链将二杂环相连 (设计思路与合成路线如图1与图2所示)。该发明专利提供的3-(吗啉取代芳亚胺基)-1H-吲哚类化合物，结构简单，合成方法简便，分离纯化方便。采用EPC-8 膜片钳仪(HEKA,Lambrecht,Germany)进行全细胞电流记录，检测16个化合物对钾离子通道Kv1.5的抑制活性。结果表明，6个化合物表现出较好的Kv1.5抑制活性，其活性顺序如下：T16T5T9T10T11T7。其中化合物T16在100 μM水平表现出较高的抑制率(70.8％)。化合物T5在100μM条件下表现出较高的抑制率(57.5％)。化合物T9、T10、T11和T7在更低浓度(50μM)水平下也表现出一定的抑制活性，其抑制率分别为20.8％，15％，11.3％和9.5％，可为抗心房颤动药物的设计和开发提供先导化合物。

目前尚无关于上述化合物在降压(体外舒血管与体内降血压活性)方面的相关报道。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：