[发明专利]一种贝前列环素中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种贝前列环素中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)环戊二烯的制备：取双环戊二烯加入BHT，加热到180‑200℃蒸馏，收集40‑50℃的馏分，收集完毕，进行第二次蒸馏，制备得到环戊二烯；(2)贝前列环素中间体的制备：将环戊二烯加入到溶剂A中，冷阱冷却降温至‑72℃后，用溶剂A稀释溴试剂，将溴试剂的溶剂A溶液缓慢滴加，控制温度在‑70℃，反应后，得到3,5‑二溴环戊烯；将2,4,6‑三溴苯酚溶解在无水溶剂B中，反应后，经后处理操作B制备得到贝前列环素中间体。采用本发明公开的制备方法，不仅有效降低了工艺生产过程中产生的杂质，提高了收率，且上述工艺绿色环保，降低了环保处理成本。

技术领域

本发明涉及前列环素中间体的制备领域，尤其涉及的是一种贝前列环素中间体的制备方法。

背景技术

贝前列素(Beraprost)是一种前列环素(P gI2)的衍生物，为了稳定前列环素的次级五元环结构而并联上一个苯环。前列环素衍生物为口服抗凝血药物，具有抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤、和支气管扩张等药物活性，其中贝前列素钠是第一个可以口服。贝前列素为天然前列环素的一种合成的苯并前列环素类似物，具有六个手性中心，为四个异构体所组成的外消旋化合物。贝前列素钠由匈牙利奇诺英公司(Chinoin)和日本东丽株式会社(Toray)分别开发，商品名凯那和德纳分别在中国上市。

人们对该药品的需求量不断上升，目前该原料药只有合资公司从日本和匈牙利进口。所以研发出一条贝前列素钠及其中间体的全合成制备工艺有着非常重要的意义和价值。

中间体化合物结构如下所示：

上述结构化合物是合成贝前列素的关键中间体。合成方法以3，5-二溴环戊烯为母核，骈合两分子三溴苯酚。

然而，现有技术公开合成方法存在污染大，对合成设备要求高的技术缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种贝前列环素中间体的制备方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

一种贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)环戊二烯的制备：

取双环戊二烯加入BHT，加热到180-200℃蒸馏，收集40-50℃的馏分，收集完毕，进行第二次蒸馏，蒸馏完毕向收集的馏分中再加入BHT，制备得到环戊二烯；

(2)贝前列环素中间体的制备：

贝前列环素衍生物中间体按照如下所示反应式合成：

；

其中，R₁、R₂均为Br；

所述贝前列环素中间体的制备方法包括以下步骤：

将环戊二烯加入到溶剂A中，冷阱冷却降温至-72℃后，用溶剂A稀释溴试剂，用恒压滴液漏斗将溴试剂的溶剂A溶液缓慢滴加进入到反应体系中，滴加时控制温度在-70℃，滴加完毕，反应体系自然升温至0℃，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液直至溶液的颜色褪去，经后处理操作A，得到3,5-二溴环戊烯；

将3,5-二溴环戊烯两个当量的2,4,6-三溴苯酚溶解在无水溶剂B中，冰水浴降温，加入无机碱，温度控制在10℃以内，加完之后，滴加2,4-二溴环戊烯，滴加完毕升至室温条件下反应，反应结束后，经后处理操作B制备得到贝前列环素中间体。

优选地，所述溴试剂为Br₂或NBS溶液中的任意一种试剂。

优选地，当所述溴试剂为Br₂，所述Br₂的添加量为环戊二烯的一个当量；