[发明专利]ADORA1在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用

说明书

本发明提供了ADORA1在制备PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用，具体为ADORA1可以作为生物标志物在PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗用药前的应用，或者ADORA1作为靶位点检测试剂在制备PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用，以及ADORA1的抑制剂与PD‑L1/PD‑1单抗药物联用在制备肿瘤免疫治疗辅助药物中的应用。所述肿瘤为实体肿瘤，优选为黑素瘤或肺癌，进一步优选为黑素瘤或非小细胞肺癌。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗领域。

背景技术

近些年来，免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockades,ICB)的相关疗法被全球科 学家们广泛研究，并为一些恶性肿瘤，如恶性黑素瘤(melanoma,MM)和非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer,NSCLC)的治疗带来了巨大的临床益处。其中，阻断程序性细胞 死亡蛋白1(PD-1)与其配体(PD-L1)相互作用的中和抗体在多肿瘤的临床应用，给肿瘤免 疫治疗带来了突破性进展。但随着研究的深入，研究者们发现其仍有明显不足，仅有不到 40％的肿瘤患者对PD-L1/PD-1阻断疗法有应答，或在治疗过程中存在存在初次或二次耐 药。然而，这些现象的潜在发生机制尚不明确。最近的研究表明，肿瘤PD-L1表达水平 可作为评估抗PD-L1/PD-1治疗临床应答的一个重要因素，也是常见的生物标志物。因此， 了解肿瘤PD-L1调控的分子机制是至关重要的，这对于提高PD-L1/PD-1抗肿瘤的治疗效 果及临床预后具有重要意义。

腺苷是一种单核苷类物质，可在肿瘤微环境中积累，对肿瘤的进展起到促进作用。胞 外腺苷作为配体可与腺苷受体结合，从而激活下游级联信号反应影响肿瘤免疫稳态。例如， 腺苷A2A受体(ADORA2A)被认为是一种通过调控调节性T细胞的功能来促进肿瘤免疫逃避的新型免疫检查点。腺苷A2B受体(ADORA2B)通过与骨髓衍生抑制类免疫细胞的结合 促进肿瘤生长。此外，腺苷A1受体(adenosine A1 receptor,ADORA1)也曾被报道在结直肠 腺癌、人白血病Jurkat细胞、乳腺癌、肾癌中有促肿瘤生长的作用，但其在肿瘤免疫中的 作用尚不清楚。

cAMP依赖性转录因子(cAMP-dependent transcription factor 3，ATF3)是 ATF/cAMP-responsive element-binding protein(CREB)家族成员，其表达受到DNA损伤、 细胞损伤、氧化应激等多种细胞应激的快速诱导。最近的研究表明，ATF3通过诱导肿瘤 细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的增殖。在固有免疫中，ATF3在LPS-处理小鼠中作为免疫调节 剂与NF-κB和促炎细胞因子IL-6，IL-12b,toll样受体-4(TLR-4)有着交互作用,但它在免疫 反应中的具体作用机制仍不清楚。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫检测或者免疫 治疗辅助药物的新研发方向，开发新的联合用药的模式。

本发明的技术方案有以下几种：

本发明的技术方案一：

ADORA1作为生物标志物在PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗用药前的应用。

ADORA1作为靶位点检测试剂在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用。

ADORA1的抑制剂与PD-L1/PD-1单抗药物联用在制备肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用。

本发明的技术方案二：

DPCPX抑制剂在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用。

所述DPCPX抑制剂靶向抑制腺苷受体ADORA1制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物。