[发明专利]阿尔茨海默病生物标志物及其应用

说明书

本发明公开了一组阿尔茨海默病生物标志物及其应用，具体涉及这一组生物标志物及其在血清中含量变化程度在阿尔茨海默病预防、诊断和制备诊断工具中的应用，包括：与正常人均值相比，血清中载脂蛋白M、激肽原1、血小板因子4、中间α‑球蛋白抑制因子H4 35kDa片段亚型和载脂蛋白A‑IV 26kDa片段亚型的表达显著降低且降低幅度≥50％；与正常人均值相比，血清中载脂蛋白L1含量、载脂蛋白L1与载脂蛋白M含量比值、中间α‑球蛋白抑制因子H4全长亚型与中间α‑球蛋白抑制因子H4 35kDa片段亚型含量比值以及载脂蛋白A‑IV全长亚型与载脂蛋白A‑IV 26kDa片段亚型含量比值显著升高且升高倍数≥3。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一组血清生物标志物在阿尔茨海默病预防、诊断和制备诊断工具中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性和持续性的神经退行性疾病，临床表现为记忆力丧失和认知功能受损，严重的患者可能会出现神经精神症状。AD主要的病理特征表现为Aβ沉积形成老年斑，Tau蛋白过度磷酸化所致的神经元纤维缠结和神经元凋亡。目前全球AD的发病率在持续增加，据阿尔茨海默病联盟2016年统计，在美国大约有530万人口患有AD，预计到2050年将超过1380万，到2050年，全球AD患者的数量将达到1亿。在我国，2014年统计结果显示65周岁以上老年人中AD的患病率在已达3.21％，2018年我国AD患者的数量已超过700万人，显然目前我国已成为AD第一大国。

AD发病隐匿且进展缓慢，在出现临床症状前已经发病多年，因此AD在疾病早期难以诊断。100多年前AD首次被发现，但是至今AD的发病机制尚不明确，因此目前AD靶点药物的研发状况并不理想，大多数药物均已失败告终。目前FDA 批准用于治疗AD的药物包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，但是这些药物均是以改善症状为主，既不能彻底治愈AD也不能减缓疾病的进展，因此目前AD尚无有效的治疗药物。鉴于AD上述的疾病特点，寻找有效的AD生物标志物用于AD预防、诊断、相关机制和药物靶点的研究显得尤为重要。虽然 AD患者脑脊液中低水平的Aβ_1–42或Aβ_1–40、高水平的总的tau蛋白和磷酸化tau 蛋白(p-tau)及神经影像学的生物标志物(MRI,FDG-PET)已被纳入到临床早期诊断的标准中，但是由于脑脊液样本获取的侵袭性和神经影像学的高费用，限制了二者在临床中的应用，因此血液生物标志物在样本获取的可行性和临床筛查及应用上具有较大的优势。因此，我们实验室利用蛋白质组学技术比较AD患者血清与正常健康人血清的差异表达蛋白质，并利用Western blot方法进行大样本验证。因此，我们发现了一些有临床应用价值的分子标志物，对于AD预防和早期诊断具有极其重要的意义。

发明内容

发明目的：本发明是一组血清生物标志物在阿尔茨海默病预防、诊断和制备诊断工具中的应用。其目的在于解决目前阿尔茨海默病发病机制复杂，在早期难以诊断，目前尚无有效药物治疗以及脑脊液和神经影像学生物标志物在临床应用受限的问题。

技术方案：

一组用于阿尔茨海默病诊断或预后的分子标志物，其特征在于，分子标志物选自：载脂蛋白M、载脂蛋白L1、激肽原1、血小板因子4、中间α-球蛋白抑制因子H4全长亚型、中间α-球蛋白抑制因子H4的35kDa片段亚型或载脂蛋白A-IV 的26kDa片段亚型；或分子标志物选自蛋白质组合，其组合为载脂蛋白L1与载脂蛋白M、中间α-球蛋白抑制因子H4全长亚型与中间α-球蛋白抑制因子H4 35kDa 片段亚型或载脂蛋白A-IV全长亚型与载脂蛋白A-IV26kDa片段亚型。