[发明专利]肺癌靶向药达克替尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种肺癌靶向药达克替尼的制备方法。具体的，本发明以3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲腈为原料与4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰氯进行缩合反应得到式Ⅲ，使式Ⅲ化合物经硝化得到式Ⅳ，式Ⅳ经氰基水解反应得到式Ⅴ，使式Ⅴ在经还原反应得到式Ⅵ，使式Ⅵ经缩合成环后得到式Ⅶ，Ⅶ经过氯化反应得到式Ⅷ，使式Ⅷ经偶联反应得到最终产物达克替尼。本发明的制备方法简单，反应条件温和，安全性高，原料成本低廉，反应收率较高，适合工业放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种肺癌靶向药达克替尼的制备方法。

背景技术

达克替尼是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代基因突变肺癌靶向药物及EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)，美国FDA批准上市的一种可单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。其化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：

原研专利US2005250761A1报道的达克替尼合成方法如下，

其合成路线步骤复杂，反应条件较为苛刻，总收率也较低，不适合产业化的要求。

综上所述，本领域迫切需要开发一种步骤较短、操作简单、总收率较高，具有可工业化的达克替尼的新制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种步骤较短、操作简单、总收率较高，具有可工业化的达克替尼的新制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种达克替尼的制备方法，所述的制备方法包括步骤：

(1)

使式I化合物(3-氨基-4-甲氧基苯甲腈)与式II化合物(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯)进行缩合反应，从而得到式Ⅲ化合物；

(2)

在硝化试剂的存在下，使步骤(1)得到的式Ⅲ化合物进行硝化反应，从而得到式Ⅳ化合物；

(3)

使步骤(2)得到的式Ⅳ化合物进行氰基水解反应，从而得到式V化合物；

(4)

使步骤(3)得到的式V化合物进行还原反应，从而得到式Ⅵ化合物；

(5)

使步骤(4)得到的式Ⅵ化合物与甲酰胺进行缩合成环反应，从而得到式VII化合物；

(6)

使步骤(5)得到的是VII化合物进行氯化反应，从而得到式Ⅷ化合物；

和

(7)

使步骤(6)得到的式Ⅷ化合物与式IX化合物(3-氯-4-氟苯胺)进行偶联反应，从而得到如式X所示的达克替尼。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应在第一惰性溶剂中进行。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应在第一缚酸剂的存在下进行。