[发明专利]一种小分子化合物ML-SA1的应用

说明书

本发明提供了一种小分子化合物ML‑SA1在制备抗病毒药物中的应用。该发明通过在A549细胞和huh7细胞两种细胞系内，小分子化合物ML‑SA1均以浓度依赖的方式抑制细胞内病毒RNA转录水平和E蛋白的表达水平，表明小分子ML‑SA1在一定浓度梯度范围内对ZIKV和DENV‑2的抑制效应不具有细胞特异性，而且小分子ML‑SA1通过作用早期进入阶段发挥抗病毒效应，其抗ZIKV效应不依赖于病毒的滴度且不影响TRPML2蛋白的转录水平；另外，通过CCK‑8法检测表明小分子化合物ML‑SA1在抗病毒活性浓度梯度内无细胞毒性。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种小分子化合物ML-SA1的应用。

背景技术

寨卡病毒(zika virus,ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属，主要通过虫媒传播，也可通过性交和胎盘进行人与人之间传播。自2007年开始，寨卡疫情在大洋洲暴发并迅速蔓延至66国家和地区，除发热、皮疹、关节痛和肌无力等黄病毒所引发的典型症状外，越来越多的研究表明寨卡病毒的感染与新生儿小头症和成人的格林巴利综合征紧密相关。然而，目前尚无有效的疫苗和临床药物用于寨卡病毒的治疗。

随着研究的深入，越来越多特异性靶点的小分子抑制剂逐渐被发现，如针对病毒本身蛋白的E蛋白抑制剂、作用于NS5的RNA聚合酶抑制剂和甲基化转移酶抑制剂、作用于NS2B-NS3复合体的蛋白酶抑制剂等(崔香玲等，2018)。其中，作为复制的关键酶—NS5 RdRp是研究病毒抑制剂最有前景的靶点，如Zmurko J等用ZIKV感染AG129小鼠，发现7-去氮-2’-C-甲基腺苷(7DMA)能有效抑制寨卡的复制(Zmurko J et al.,2016)；Lu G等人发现2’-C-甲基和2’-C-乙炔基取代的5’-三磷酸腺苷能够有效抑制RNA聚合酶的活性(Lu G et al.,2017)，如核苷酸类似物NITD008。尽管RNA聚合酶可以作为小分子抑制剂的首选靶标，但由于此类分子的耐药性和细胞毒性，开发新型靶点的抗病毒小分子仍然任重而道远。

发明内容

本发明的目的是克服现有抗病毒小分子具有耐药性和细胞毒性，不利于抗病毒药物研究的问题。

为此，本发明提供了一种小分子化合物ML-SA1在制备抗病毒药物中的应用。

进一步的，所述病毒为寨卡病毒、登革病毒。

进一步的，所述小分子化合物ML-SA1的抗寨卡病毒活性浓度为50～400μM。

进一步的，所述小分子化合物ML-SA1的抗登革病毒活性浓度为10～400μM。

所述抗病毒药物包括活性成分以及药学上可接受的辅料，其中活性成分包括小分子化合物ML-SA1。

本发明中小分子化合物ML-SA1(CAS:332382-54-4)为TRPML通道特异性激活剂，其化学结构式如下：

本发明的有益效果：

本发明中小分子化合物ML-SA1作为宿主细胞TRPML通道特异性激活剂，因为其作用对象并非病毒，所以理论上病毒对该小分子药物不会产生耐药性；而且在A549细胞和huh7细胞两种细胞系内，小分子化合物ML-SA1以浓度依赖的方式抑制细胞内病毒(寨卡病毒ZIKV和登革病毒DENV-2)RNA转录水平和E蛋白的表达水平，小分子ML-SA1在一定浓度梯度范围内对ZIKV和DENV-2的抑制效应不具有细胞特异性，并且小分子ML-SA1通过作用早期进入阶段发挥抗病毒效应，其抗ZIKV效应不依赖于病毒的滴度且不影响TRPML2蛋白的转录水平；另外，通过CCK-8法检测表明小分子化合物ML-SA1在抗病毒活性浓度梯度内无细胞毒性。

以下将结合附图对本发明做进一步详细说明。

附图说明

图1是本发明中A549细胞内小分子ML-SA1对病毒感染的影响效果图；