[发明专利]一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法，通过采用特定的pH值、特定体积质量比的NaHCO₃水溶液作为打浆的溶剂，并控制打浆时的温度、搅拌速度，能够以高收率、高纯度制备化合物II。采用该反应体系不需要有机溶剂，减少了大量的有机溶剂废液的排放，工艺环境友好、绿色无污染。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体为一种磷酰胺化合物的制备方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15％，巴基斯坦为4.8％，中国为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。

索磷布韦，英文名为Sofosbuvir，是吉利德科学公司开发用于治疗慢性丙型肝炎的突破性药物，2013年12月经美国食品药品监督管理局批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟上市。索非布韦单独使用或复方(联合Ledipasvir或Velpatasvir)能治疗全基因型丙肝，治愈率在95％以上。

索磷布韦的合成工艺中，工业上常用的制备方法涉及将中间体I(RS-P)转化为中间体II(S-P)的步骤，具体反应如下：

专利申请CN109689065A公开了一种采用中间体化合物I在含有五氟苯酚、三乙胺和二甲基氨基吡啶存在的乙酸乙酯/己烷的混合溶液中研磨，得到化合物II的方法，其收率约为46.7％。专利申请CN109689672A公开了一种采用庚烷/EtOAc作为打浆溶剂，将化合物I制备得到化合物II的方法，其一步收率仅仅为3.57％。

现有技术通常采用混合有机溶剂作为打浆溶剂制备化合物II，但这类方法收率较低，成本较高，不利于工业化生产，因此，急需寻找一种能够以高纯度、高收率制备化合物II的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种改进的异丙基((S)-(全氟苯氧基(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸的合成方法。

一方面，本发明提供了一种异丙基((S)-(全氟苯氧基(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸的制备方法，路线如下：

其特征在于将化合物I加入至碱水溶液中搅拌，过滤得到化合物II，其中碱为碳酸氢钠。

在一些实施方案中，所述碳酸氢钠水溶液与化合物I的体积质量比为3-5:1；优选为4:1。

在一些实施方案中，所述搅拌在低温下进行，温度控制在1-10℃；优选为2-4℃。

在一些实施方案中，所述搅拌的转速为每分钟200-300转，优选为每分钟250-300转。

在一些实施方案中，所述碱水溶液的pH值为8-10；优选的，pH值为8-9。

在一些实施方案中，所述化合物I的制备路线如下：

在一些实施方案中，所述化合物I制备方法为：将L-丙氨酸异丙盐酸盐和二氯甲烷混合，加入二氯磷酸苯酯，滴加三乙胺。滴毕搅拌3h，滴加五氟苯酚和三乙胺的二氯甲烷溶液，待反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌分液，收集有机相，减压浓缩，得固体。

本发明中术语“体积质量比”为以毫升为单位的溶液的体积与以克为单位的固体的质量之比，例如饱和碳酸氢钠水溶液的体积为30ml，化合物I的质量为10g，则饱和碳酸氢钠水溶液与化合物I的体积质量比3:1。