[发明专利]肿瘤相关基因FBXW7突变相关抗原短肽及其应用

说明书

本发明公开了FBXW7突变相关抗原短肽及其应用。所述FBXW7突变相关抗原短肽的序列如SEQ ID NO:1‑20任一所示。该短肽具有与DC细胞上MHC I分子高度的亲和力，并能有效地刺激、诱导产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，可用于FBXW7基因突变细胞的免疫清除，进而预防FBXW7基因突变相关疾病的发生，尤其是FBXW7基因突变相关肿瘤疾病的预防；因此本发明的FBXW7抗原短肽具备良好的多肽疫苗及DC疫苗的潜力，具有良好的临床转化及疾病预防潜力。而且，本发明的FBXW7抗原短肽长度较短，化学合成难度小，可以直接合成得到高纯的产物，应用成本大大降低，同时效果明确，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及肿瘤相关基因FBXW7突变相关抗原短肽及其应用。

背景技术

FBXW7基因在人类染色体中定位于4q31，由1个特异性的外显子和10个共有的外显子组成，经拼接产生FBXW7a、FBXW7β和FBXW7γ三种转录产物，FBXW7基因组成在人类高度保守：①FBXW7包含了若干蛋白质相互作用的保守结构域，可以使SCF与S期相关的蛋白1(skp1)直接结合，募集SCF其他组分；②FBXW的N末端包含8个WD40的重复序列，构成底物结合域，这些重复序列可能是底物直接相互作用的结合点；③FBXW7的另外一个结构域称为D结构域，可促进FBXW7二聚化，虽然对底物识别并不重要，但泛素识别结合底物需要依靠FBXW7二聚化。不同的亚型在细胞的定位不同，FBXW7α主要在核内，FBXW7β主要在胞质，FBXW7γ－主要在核仁，FBXW7的不同定位可以调节各自的功能，这种调节作用可能与不同信号通路有关。

FBXW7含有3个保守的蛋白质-蛋白质相互作用结构域，即F-box、WD40重复序列和D结构域。F-box的作用是与SKPl结合，进而募集SCF其他组分；WD40重复序列与靶蛋白上的CDC4磷酸-降解决定子(CDPs)的磷酸化氨基酸相互作用，介导FBXW7与靶蛋白结合；D结构域的功能是促进FBXW7二聚化。FBXW7有单体和二聚体两种作用方式，某些底物如cyclin E和c-myc可以被FBXW7单体高效降解。但是某些底物的CDP与FBXW7的亲和力较弱，需要FBXW7二聚体才能降解。FBXW7是研究较多的F-box家族蛋白的成员，目前的研究结果均支持FBXW7是一个抑癌因子。FBXW7参与肿瘤抑制的作用与以下三点有关：1)已经明确的FBXW7的特异性底物中绝大部分是癌蛋白，FBXW7基因突变会导致相应的底物蛋白表达增加；2)FBXW7在6％～8％的肿瘤中有突变，是决定预后的良好标志物；3)FBXW7的突变与P53基因的突变有关，FBXW7和P53协同抑制肿瘤的侵袭和转移。因此，维持FBXW7的正常对维持细胞的正常功能和预防相关癌症等疾病非常重要。

利用肿瘤相关抗原短肽诱导建立肿瘤抗原肽特异性CTL，从而获得具有特异性杀伤肿瘤细胞的CTL克隆，被激活的CTL可以杀死相应的靶细胞，发挥免疫监视作用。而该技术的关键前提是获得免疫原性、特异性好、能够诱导产生特异性细胞毒性T淋巴细胞的相关抗原短肽。

发明内容

本发明旨在针对肿瘤相关基因FBXW7开发FBXW7基因突变相关抗原短肽，所述FBXW7基因突变相关抗原短肽具有与DC细胞上MHC I分子高度的亲和力，并能有效地刺激、诱导产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，可用于FBXW7基因突变细胞的免疫清除，具备良好的多肽疫苗及DC疫苗的潜力。

本发明的目的是提供肿瘤相关基因FBXW7突变相关抗原短肽。

本发明另一目的是提供该短肽在制备用于FBXW7突变的DC疫苗中的应用。

本发明再一目的是提供一种用于FBXW7突变的DC疫苗。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：