[发明专利]一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺

说明书

本发明提供一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，外消旋化合物I在碱的作用下水解为非对映体盐II；对非对映体盐II直接滴加手性胺溶液经浓缩、调pH析晶后得到左旋对映体粗盐体；左旋对映体粗盐体重结晶再酸化得到左旋化合物III。本发明公开了一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，具有操作简便、产品光学纯度高、绿色环保、适于工业化等优点。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，尤其涉及一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺。

背景技术

左旋Corey内酯是合成各类前列腺素的通用中间体，对前列腺素类药物的合成具有重要意义。制备左旋Corey内酯的方法主要有3种：外消旋体拆分法、不对称合成法以及手性源起始原料法。目前，拆分得到对映纯化合物的方法还在工业上大量应用，冯泽旺等（冯泽旺, 赵信岐, 孙成辉, 等. (1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成[J]. 精细化工, 2008, 25(7):715-719.）对Corey内酯关键中间体的拆分试剂、结晶溶剂进行了研究，所确定的拆分工艺存在产率低、操作复杂、溶剂量大等缺陷。

发明内容

为解决上述背景技术中提到的问题，本发明提供一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺,本发明的技术方案如下：

一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，外消旋化合物I在碱的作用下水解为非对映体盐II；对非对映体盐II直接滴加手性胺溶液经浓缩、调pH析晶后得到左旋对映体粗盐体；左旋对映体粗盐体重结晶再酸化得到左旋化合物III；其中，

外消旋化合物I化学结构式：

；

非对映体盐化学结构式：

；

左旋化合物III化学结构式：

。

进一步的，所述制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺具体按照如下反应步骤进行：

步骤一、外消旋化合物I溶于有机溶剂中，滴加碱的水溶液，反应完毕后减压除有机溶剂，得到非对映体盐II的水溶液；

步骤二、将手性胺溶液加至非对映体盐II的水溶液中，滴加无机酸至有固体析出，静置析晶，抽滤得到左旋对映体粗盐1及母液1；

步骤三、左旋对映体粗盐1经重结晶得到左旋对映体盐2及母液2；

步骤四、左旋对映体盐2经酸化、萃取得到左旋化合物III及母液3；

步骤五、合并母液1、母液2、母液3，对合并后的母液酸化萃取得到残余对映体及母液4；步骤六、母液4经碱化、萃取得到拆分剂，残余对映体在强碱溶液中经外消旋化得到消旋混合物I。

进一步的，步骤一中所述有机溶剂为以下至少之一：四氢呋喃、乙醇、乙腈，所述有机溶剂的用量为外消旋化合物I重量的4-8倍，步骤一中所述的碱的水溶液为以下至少之一：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液，所述碱的水溶液中碱的摩尔量为外消旋化合物I摩尔量的1-3倍，外消旋化合物I溶于有机溶剂滴加碱的水溶液时中温度为0~40℃，反应时间为2-4小时。

进一步的，步骤二中所述手性胺为以下至少之一：α-苯乙胺、N-苄基-α-苯乙胺、(1S, 2R) -1-氨基-2-茚醇，所述手性胺的用量为外消旋化合物I的0.8-2倍的摩尔当量，步骤二中所述无机酸为以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸，步骤二中滴加无机酸调节pH在8-9范围内，控制温度在0-25℃，进行析晶。

进一步的，步骤三中重结晶过程采用的溶剂为以下至少之一：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯。

进一步的，步骤四中对左旋对映体盐2酸化以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸，步骤四中酸化时调节pH至3-4。