[发明专利]4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法。邻氯三氟甲苯、醋酐和浓硝酸反应得到4‑硝基‑2‑三氟甲基氯苯，4‑硝基‑2‑三氟甲基氯苯、活性炭、FeCl₃·6H₂O和水合肼反应得到4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺，4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺、三光气和催化剂反应得到4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯。本发明硝化工序使用醋酐/浓硝酸体系替代传统的硝酸/硫酸混酸体系，利用硝酸乙酰酯的强硝化作用在较低温度下即可完成反应，风险低、多硝化杂质少；还原工序使用FeCl₃·6H₂O/活性炭/水合肼体系替代传统的铁粉还原工艺，避免了大量铁泥废渣的产生，降低了环保压力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法。

背景技术

4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯是一种重要的医药中间体，主要用于合成抗癌药索拉非尼。索拉非尼是第一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶，这两种激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成，而这两种活动在肿瘤生长过程中至关重要。这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2(血管内皮生长因子受体)、VEGFR-3、PDGFR-β(血小板衍生生长因子受体)、KIT和FLT-3(属Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族)。索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药，美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌，这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。

目前，4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的主要制备途径是以邻氯三氟甲苯为起始原料，经过浓硝酸/浓硫酸混酸硝化得到硝化物，再经过铁粉/乙醇体系还原为胺化物，再与三光气反应得到目标产物，该工艺硝化工序需要较高温度，风险大且易产生异构体杂质；还原工序使用铁粉作为电子供体会产生铁泥废渣难以处理造成环保问题，且反应过程中会产生氢气带来安全隐患。因此，目前急需对传统的合成工艺进行优化改进，使其更安全、更环保、利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法，硝化反应温度低、风险小，还原反应使用三氯化铁/水合肼体系，避免了传统还原工艺铁泥废渣的产生，安全、环保、易于工业化。

本发明所述的4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法是邻氯三氟甲苯、醋酐和浓硝酸反应得到4-硝基-2-三氟甲基氯苯，4-硝基-2-三氟甲基氯苯、活性炭、FeCl₃·6H₂O和水合肼反应得到4-氯-3-三氟甲基苯胺，4-氯-3-三氟甲基苯胺、三光气和催化剂反应得到4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯。

邻氯三氟甲苯、醋酐和浓硝酸的质量比为1：2-2.5：0.6-0.7。

浓硝酸的质量浓度为68％。

活性炭的目数为400-800目，活性炭的质量为邻氯三氟甲苯质量的1-2％。

4-硝基-2-三氟甲基氯苯、FeCl₃·6H₂O和水合肼的重量比为1：0.06-0.08：0.7-0.8。

催化剂为DMF、吡啶或DMAP中的一种或几种，催化剂的质量为邻氯三氟甲苯质量的1-2％。

三光气与邻氯三氟甲苯的摩尔比为0.38-0.42：1。

本发明所述的4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法，包括如下步骤：

(1)将邻氯三氟甲苯和醋酐混匀，滴加浓硝酸，滴加完毕后保温搅拌，加氢氧化钠水溶液洗涤分层，收集有机相；