[发明专利]3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及3‑取代吲哚‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑类化合物及其用途。所述的化合物具有通式I或II所示的结构，其中，R₁如权利要求和说明书所述。本发明还涉及所述化合物的盐、互变异构体、溶剂化物及其包含它们的药物合物，及其它们在制备治疗和(或)预防高尿酸血症及痛风病药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其用途。

背景技术

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，主要以原型经由肾脏排泄。当黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,XO)催化黄嘌呤和次黄嘌呤生成尿酸过多或因机体原因导致尿酸排泄减少时，血清尿酸水平将升高，总体水平超过0.42mmol/L即被称为高尿酸血症，高尿酸血症是痛风发作的前提条件。

痛风在普通人群中的发病率为1％-2％，发达国家的发病率较高。有文献报道痛风已经成为了世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病(Clin.2003,25:1593-1610)。近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。

黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢生成尿酸的关键酶，在黄嘌呤氧化酶的催化下黄嘌呤生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效减少尿酸的生成。在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而可以有效地减少尿酸的生成，起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。

目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇、非布司他等，种类十分有限且有一定毒副作用，因此研制高效低毒的抗痛风药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供具有通式I或II所示的化合物及其盐，所述的化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了通式I或II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物或药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物：

其中：

R₁为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、吡啶-4-基甲基；

进一步地，

R₁为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、吡啶-4-基甲基；

更进一步地，

R₁为氢、甲基、异丙基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙甲基、环戊基、环己甲基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁基苄基或吡啶-4-基甲基。

本发明优选下述化合物(1)～(44)中的任一个：

1)3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501)、

2)3-(3-氰基-1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-502)、

3)3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-503)、