[发明专利]5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了结构通式（I）所示的5‑亚胺‑四氢呋喃基甲胺衍生物，其中：R₁、R₂独立地选自芳基、C1~C6的烷基，或R₁和R₂整体为环烷基、氧杂环烷基或氮杂环烷基；R₃为甲基或氢，R₄为甲基或氢，Z为苯基、甲氧基或苄基。本发明以取代的烯胺为底物，采用碘催化实现了一步构建3,3‑取代的甲胺基呋喃亚胺骨架，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，原料廉价易得。

技术领域

本发明涉及一种5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物是一类具有重要的生物活性的化合物，广泛存在于天然产物中，是天然产物分子中最常见的基本骨架。该类化合物性质多样，被广泛用于药物研发，精细化学品开发等诸多领域。美国的John S. Baran教授课题组首次报道了一类以1,2氧胺结构为基本骨架的药物活性分子3-烷基-3-苯基取代-5二氢甲胺基呋喃酮或亚胺类似物的合成方法， 其以2位烷基取代的苯乙酸或苯乙腈为原料，经过酯化、烯丙基偶联、环氧化、环胺化和氨基烷基化等反应步骤得到相应的目标化合物。药理活性实验证明，该类化合物具有很好的抗心律失衡作用，且与喹啉定、达舒平等一些传统的抗心律失衡药物相比具有更小的毒副作用，并可以通过口服给药。

2011年，Daniel J. Canney教授报道了一类新型毒蕈碱受体，基本骨架也是3,3二乙基取代-5价胺基呋喃酮结构，该类化合物通过3,3而取代的烯丙基戊酸经环碘化反应，进一步通过二级胺的亲电取代反应得到目标化合物。但该路线的不足之处是构建的氨基基团必须是二级胺。

Georges B. Foscolos课题组在甲胺基呋喃酮的3位引入芴基，得到了一类三环抗抑郁药物活性分子，该路线同样必需使用二级胺为氮源，限制了分子的多样性。

发明内容

本发明目的是提供一类具有重要生物活性的5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物；

本发明另一目的是提供一种工艺简单、反应条件温和、环境污染小，且易于大规模生产5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物的新方法。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物：

其中：R₁、R₂独立地选自芳基、C1~C6的烷基，或R₁和R₂整体为环烷基、氧杂环烷基或氮杂环烷基；R₃ 为甲基或氢，R₄为甲基或氢，Z为苯基、甲氧基或苄基。

上述芳基优选为苯基。

上述5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物的制备方法，

以烯丙基酰胺（II）为原料，在室温下，间氯过氧苯甲酸（mCPBA）为氧化剂，对甲苯磺酰苯磺酰胺（HNTs ₂）为氮源，六氟异丙醇（HFIP）为溶剂，2,6-二甲氧基碘苯催化下发生氧胺化反应，得到5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物（I）。

本发明化合物很容易进一步进行分子改造得到生物活性化合物，例如：（1）5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物（I）使用H₄LiAl还原开环，脱保护基合成得到化合物（III），

。

（2）5-亚胺-四氢呋喃基甲胺衍生物（I）经过水解，脱保护基，还原胺化反应得到化合物（），

化合物（）中，R5为任意基团。