[发明专利]一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法

说明书

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：步骤一：以2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑为起始物料，以四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）为催化剂，与联硼酸频那醇酯反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯；步骤二：式3化合物在四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）的催化作用下经过与(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基恶唑烷‑2‑酮经过Suzuki偶联，得到(R)‑3‑[4‑[2‑(2‑甲基四唑‑5‑基)吡啶‑5‑基]‑3‑氟苯基]‑5‑羟甲基噁唑烷；步骤三：式5化合物在三氯氧磷的磷酸酯化条件下制备得到磷酸特地唑胺。

技术领域

本发明属于磷酸特地唑胺的制备领域，具体地说是一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺 (tedizolid phosphate，1)，化学名为 (R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，其结构为，该药是由Cubist制药公司研发的一种新型噁唑烷酮类抗菌药物的前药，于2014年7月获FDA批准上市，具有口服和注射两种给药方式。本品在体内通过血清磷酸酶作用脱去磷酸基团转化为活性形式特地唑胺而发挥作用，临床主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织结构感染。与氯霉素和林可霉素不同，本品不阻碍甲酰蛋氨酸tRNA的形成，不易与其他药物产生交叉耐药。

由于当前报道的磷酸特地唑胺的合成工艺方法中有的存在使用高毒性有机锡试剂的工艺步骤；有的涉及到超低温（-78℃）条件下使用工艺步骤，存在反应条件苛刻，产品质量副产物较多从而导致收率较低，一般在70%以下纯度较低，一般反应完成后所得磷酸特地唑胺的纯度低于95%。另有文献（磷酸特地唑胺的合成新方法[J]应用化学 2015年32卷11期）报道了一种新的工艺方法，以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮（式4化合物）为起始物料，经过硼化后再与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑（式1化合物）Suzuki偶联，最后经过与二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺作为磷酰化试剂，最后经脱苄得到磷酸特地唑胺；该方法最后要经过氢化反应脱出苄基，存在较大的安全隐患。

发明内容

本发明提供一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，用以解决现有技术中的缺陷。

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包如下步骤：

步骤一：向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至65-75℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入正庚烷，冷却降温至0-10℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；

步骤二：

步骤1：向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、1，4-二氧六环和碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至55-65℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至20-30℃，加入纯化水，再降温至5-15℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温至55-65℃，保温搅拌1h，冷却降温至15-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；

步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至55-65℃，反应16h，冷却降温至15-25℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；