[发明专利]金属β-内酰胺酶抑制剂

说明书

本发明公开了式Ⅰ所示的三唑类化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物用于制备金属β‑内酰胺酶抑制剂药物的用途，属于药物化学领域。本发明还公开了化合物的制备方法及包含这些化合物的药物组合物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及三唑类化合物作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途。

背景技术

β-内酰胺类抗生素系指化学结构中包含一个四原子内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素和头孢菌素类，以及头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等非典型β-内酰胺抗生素。因β-内酰胺类抗生素具有广泛和有效的抗炎作用，常年在临床应用中占有重要地位。然而，众所周知的是，随着耐β-内酰胺类抗生素耐药菌的不断出现和蔓延，β-内酰胺类抗生素耐药性问题日趋严重，已威胁到人类生命健康。因此，克服β-内酰胺类抗生素耐药性的药物开发受到全球药企和研究机构的青睐。

通过β-内酰胺类抗生素耐药机制研究发现，β-内酰胺类抗生素耐药的一种重要机制就是致病菌产生可经亲核取代反应水解β-内酰胺环的β-内酰胺酶，从而破坏药物结构中的β-内酰胺环，进而导致药物失活。

根据催化机制的不同，β-内酰胺酶可以分为丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)和金属β-内酰胺酶(MBL)。目前，已有四种SBL抑制剂，即克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦陆续被批准用于克服β-内酰胺类抗生素耐药性问题。然而。MBL可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素，包括最新一代头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素。

截至目前，已经报道了大量的MBL抑制剂，部分抑制剂也表现较好的体外和体内活性，但鲜有进入临床研究的药物。

文献中有报道如下1,2,4-三唑-3-硫酮化合物具有金属β-内酰胺酶抑制活性(Laurent Sevaille,et al.ChemMedChem 2017,12,972–985.)。

另一文献报道如下1,2,4-三唑-3-硫醚化合物也具有金属β-内酰胺酶抑制活性(Shao-Kang Yang,et al.ACS Med.Chem.Lett.2015,6,455-460.)。

目前还没有针对MBL的药物上市。鉴于此，研发更多有效的MBL抑制剂用于克服β-内酰胺类抗生素耐药，显得十分迫切。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一类结构新颖的三唑类化合物用于制备金属β-内酰胺酶抑制剂药物的用途，涉及化合物的制备方法及包含这些化合物的药物组合物。

本发明提供一种式Ⅰ所示的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途，其中：

R₁选自H、卤素、羟基、羧基、巯基、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

R₂选自H、卤素、-NH₂、羟基、氰基、羧基、巯基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的C_1-6烷基、取代或者未取代的五至六元杂芳基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、-C(O)-C_1-6烷基、C_2-6炔基，所述烷基的取代基是1至4个取代或未取代的芳基或五至六元杂芳基，所述芳基或杂芳基的取代基是1至5个选自R₃的取代基所取代，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；