[发明专利]心脏显像正电子药物[18

说明书

本发明公开了心脏显像正电子药物[¹⁸F]MFBG和[¹⁸F]MHPG的新型制备方法，包括MFBG及MHPG对应核心骨架的芳基碘化合物的合成，对应关键高价碘叶立德前体的结构与合成，以及利用该类前体实现¹⁸F标记MFBG及MHPG的方法。本发明要解决的技术问题是提供[¹⁸F]MFBG和[¹⁸F]MHPG的无载体放射性氟‑18负离子新型标记合成方法，具体为采用两种不同的高价碘叶立德前体进行放射化学反应。此方法步骤少、产率高、操作简便、重复性好、且可自动化生产；应用此方法合成的放射性示踪剂[¹⁸F]MFBG和[¹⁸F]MHPG的比活度高，化学纯度与放射纯度高，符合注射使用正电子药物的质量标准，对实现PET心脏影像临床推广有重要价值。

技术领域

本发明涉及PET正电子示踪剂[¹⁸F]MFBG和[¹⁸F]MHPG，具体涉及该放射性药物的新型制备方法。

背景技术

植物性(自主)神经系统在调剂心脏生理功能方面发挥重要作用。该系统主要由交感神经和副交感神经组成：在交感神经侧枝中，去甲肾上腺素作为神经递质发挥作用，激活该侧枝可以使心率增加，心脏收缩增强，提高心脏供血效率；而副交感神经侧枝中，乙酰胆碱作为神经递质，激活该侧枝可以降低心率和心脏收缩能力，减缓心脏供血效力。两条侧枝共同发挥作用，维持平衡状态，来调控心脏功能，以满足机体对于氧气的需求。

心脏自主神经功能障碍发生在很多心脏疾病中，包括心脏性猝死、心力衰竭、糖尿病心脏自主神经病变、心律失常等。利用影像学手段深入挖掘心脏自主神经功能障碍的机制，理解其在心脏疾病临床表现及进展中的作用，从而诊断疾病类型、评估疾病严重程度，对于临床治疗方案制定和治疗效果评估具有重大意义。而在该环节中，正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography，PET)发挥巨大作用：通过利用心肌显像示踪剂，可以无创显像并定量计算出前突触交感神经末梢的神经密度，达到以上目的。

目前报导的心脏显像核素探针(如图1)，其作用机制是基于去甲肾上腺素转运体(NET)对探针的主动运输使之摄取进入前突触交感神经元中，并通过囊泡单胺转运体(VMAT2)摄取进入去甲肾上腺素存储囊泡中，实现心肌显像的驻留，以方便医生解析影像数据。

这些放射性标记探针中，由于I-123属于单光子探针，低分辨率导致临床诊断效果差；C-11由于太短的半衰期(20.4分钟)也不利于大规模的临床使用；F-18标记的药物，如[¹⁸F]MFBG和[¹⁸F]MHPG，基础研究及临床应用中均显示具有很好的心脏显像效果(参考：JMed Chem 2013，56，7312-7323；Clin Cancer Res 2014，20，2182-2191)，包括NET转运速度慢、不易受血流影响、可有效被贮存在去甲肾上腺素储存囊泡中、延长心脏驻留时间，易于利用传统的动力学模拟方式实现定量计算以达到早期诊断心脏局部神经丢失等症状，对心脏疾病诊断更加有效。

然而，目前对于这两个示踪剂的合成，往往存在反应步骤长、产率低、比活度低等缺点(参考：Bioorg Med Chem Lett 2013，23，1612-1616；J Med Chem 2013，56，7312-7323)，难以实现我国医院PET中心临床推广，限制了应用。我们前期报道了采用金刚烷辅基的螺环高价碘叶立德前体制备[¹⁸F]MFBG的方法，可以实现2步以内合成目标分子探针，手动操作的非校正放射化学收率 (n.d.c.RCY)为14％(参考：Chem.Sci.，2016，7，4407-4417)，但经过系列的条件优化，产率无法得到提高，且利用自动化模块合成该探针的n.d.c.RCY不到5％，比活度不足0.5Ci/μmol，同样无法实现临床使用。

发明内容