[发明专利]一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用，所述HDAC/ALK双靶点抑制剂结构如式I所示，所述HDAC/ALK双靶点抑制剂对HDAC和ALK激酶具有良好的抑制活性，对HepG2肝癌细胞的抑制活性强于与目前常规的抗肝癌药物索拉菲尼相当，处于微摩尔级别。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用。

技术背景

研究显示，多种肿瘤的发生发展与组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)的异常表达和激活密切相关。一般情况下，组蛋白乙酰化水平与基因转录活性呈现正相关关系，而肿瘤细胞的全基因组蛋白乙酰化水平普遍降低。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，可以促进抑癌基因的转录表达，诱导肿瘤细胞分化或死亡，达到抗肿瘤作用，目前已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂上市。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶，同样与多种肿瘤发生发展密切相关。其中，EML4-ALK融合(也称为ALK阳性突变)在非小细胞型肺癌(NSCLC)中的发生率约为3％～7％，并且在不伴有EGFR突变或KRas突变的腺癌患者中的表达率约为42.8％。因此，ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点，目前已有多种ALK抑制剂如克唑替尼，色瑞替尼上市。

最近，多项研究结果表明HDAC和ALK抑制剂合用可协同增强ALK抑制剂对非小细胞肺癌、神经母细胞癌等肿瘤的抑制活性，同时提高其对耐药细胞的敏感性，逆转其耐药。然而，联合用药中不同药物之间潜在的相互作用以及药代动力学性质差异等问题，可能会降低疗效、增强毒性。而开发多靶点药物则在有望解决肿瘤对单靶点药物的不敏感和耐药性问题的同时，避免联合用药带来的药物间相互作用等问题。目前尚未有HDAC/ALK双靶点抑制剂的报道，因此，研究开发新型的HDAC/ALK双靶点抑制剂，具有重要的应用前景和意义。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一类能够同时抑制HDAC靶点和ALK靶点的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其通式如式I所示：

本发明的第二个目的在于提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。

本发明的第三个目的在于提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种抗肿瘤组合物。

本发明的第四个目的在于提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

其中，

R₁选自烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基；

R₂选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；

m选自0、1、2、3和4；

R_3a和R_3b独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；

R₄选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；