[发明专利]磷酸肌酸在制备用于治疗2型糖尿病肾病并发症的药物中的用途

说明书

本发明公开了磷酸肌酸在制备用于治疗2型糖尿病肾病并发症的药物中的用途。磷酸肌酸能够有效改善糖尿病肾脏损伤，其机制是通过抑制ERK的磷酸化激活，调控线粒体凋亡途径和ERK/Nrf2/HO‑1通路，进而抑制细胞凋亡和缓解氧化应激损伤。本发明为临床上糖尿病肾脏并发症的预防和治疗提供了有价值的参考信息。一定程度上为磷酸肌酸对2型糖尿病肾病并发症的保护作用防治提供新的思路和理论基础。

技术领域

本发明属于医药新适应症领域，具体涉及磷酸肌酸在制备用于治疗2型糖尿病的肾病并发症的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(DiabetesMellitus，DM)是一种较为常见的内分泌代谢障碍疾病。糖尿病引起的并发症较多，肾病并发症是较严重和常见，同时也是导致终末期肾衰的主要原因。目前已成为世界范围内日益严重的公共健康问题，严重影响人民的生活质量。目前可用于治疗糖尿病的口服降血糖药合并预防治疗肾病并发症不理想，且服用药物后伴有不良副作用或长期使用后反应减弱。因此，有必要找到新的药物来治疗2型糖尿病肾病并发症，确保安全性和有效性。

临床常用于心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌，也可应用于缺血状态下的心肌代谢异常。发明人以往的研究已证实磷酸肌酸(Phosphocreatine,PCr)可以改善由ox-LDL诱导的动脉粥样硬化，丙酮醛诱导的糖尿病血管并发症相关的氧化损伤。

基于此背景资料，本发明发现磷酸肌酸对糖尿病肾脏并发症氧化应激状态下的凋亡损伤具有保护作用。具体地，本发明从链脲酶素(Streptozotocin,STZ)破坏胰岛·细胞，干扰胰岛素生成，建立糖尿病大鼠模型。本发明采用丙酮醛(Methylglyoxal,MGO)诱导大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)损伤建立糖尿病肾病体外模型，发现PCr对糖尿病大鼠肾损伤的保护作用，为该领域的合理使用提供科学依据。

发明内容

鉴于本领域的上述需求，在本发明中的一些实施方案中，提供了磷酸肌酸在制备用于治疗2型糖尿病肾病并发症的药物中的用途。

在一个具体的实施方案中，磷酸肌酸的化学结构如下式(1)所示：

在一个具体的实施方案中，其中，所述的药物通过缓解患有2型糖尿病肾病并发症的受试者的肾脏组织、细胞病变、改善肾脏细胞的氧化应激状态、抑制肾脏细胞凋亡损伤来治疗2型糖尿病肾病并发症。

在一个具体的实施方案中，缓解患有2型糖尿病肾病并发症的受试者的肾脏组织、细胞病变是指降低受试者的肾脏肥大指数。

在一个具体的实施方案中，所述的药物通过降低受试者肾脏组织中丙二醛的水平、提高还原型谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶活力、抑制2型糖尿病肾病并发症的受试者的肾脏细胞中ROS水平的上升，以改善肾脏细胞的氧化应激状态。

在一个具体的实施方案中，所述的药物通过上调未活化型的Pro-caspase-9表达量、下调Caspase-3和Caspase-9表达量、提高Bcl-2/Bax比值、降低肾脏细胞内Ca²⁺蓄积、提高肾脏细胞线粒体膜电位，以减少肾脏细胞凋亡。

在一个具体的实施方案中，所述的药物通过抑制患有2型糖尿病肾病并发症的受试者的肾脏细胞p-ERK的激活，下调ERK磷酸化水平，以调节ERK/Nrf2/HO-1信号通路，从而治疗2型糖尿病肾病并发症。

在一个具体的实施方案中，所述的2型糖尿病肾病并发症是哺乳动物中的2型糖尿病肾病并发症。

在一个更具体的实施方案中，所述的哺乳动物是人。