[发明专利]自噬抑制剂在制备抑制嗜碱性粒细胞活化的药物中的应用

说明书

本发明公开了自噬抑制剂在制备抑制嗜碱性粒细胞活化的药物中的应用。目前市场上尚缺乏理想的用于抑制嗜碱性粒细胞活化的方法或药物，而本申请的发明人发现，抑制自噬可抑制anti‑IgE介导的人嗜碱性粒细胞的活化，有望为临床用于抑制嗜碱性粒细胞活化，以及为防治过敏和自身免疫性等疾病，提供新的策略。

技术领域

本发明涉及免疫调节技术领域，尤其是自噬抑制剂在制备抑制嗜碱性粒细胞活化的药物中的应用。

背景技术

自噬(Autophagy)是真核生物生命活动过程中一种高度保守的代谢途径，它是经溶酶体介导的对胞内错误折叠的蛋白和衰老或损伤的细胞器等进行降解的过程，对细胞的生存、分化、发育和稳态至关重要。自噬在天然免疫和获得性免疫过程中发挥着重要的调节作用，包括对病原体的识别和杀伤、抗原提呈、淋巴细胞分化发育和免疫调节等。

嗜碱性粒细胞(Basophils)是外周血白细胞中的一个亚群，近年来，嗜碱性粒细胞在天然免疫和获得性免疫，特别是在免疫调节中的作用引起了研究者极大的关注，相关方面的研究取得了长足的进展和令人瞩目的成就。活化是嗜碱性粒细胞发挥其生物学功能的关键步骤，多种途径可介导嗜碱性粒细胞的活化，并产生各类效应分子，随后进一步通过各种途径而发挥其生物学功能。在过敏和自身免疫性疾病方面，均发现，活化后的嗜碱性粒细胞可促进疾病的进展。

目前，抑制嗜碱性粒细胞活化的策略，主要有：(1)为anti-IgE抗体：其原理是通过结合游离IgE，从而降低IgE与其高亲和力受体FcεRI结合后介导的嗜碱性粒细胞活化，进而减少嗜碱性粒细胞活化后引起的快速脱颗粒，释放组胺和白三烯C4等活性物质，可用于支气管哮喘和慢性荨麻疹等过敏性疾病的治疗。该方案的主要缺点有：①无特异性，结合所有的IgE，而非“过敏原”特异性IgE，可诱发需要IgE抗体参与保护作用的疾病，如寄生虫感染等；另有报道，非自身反应性IgE，不同于自身反应性IgE具有的致病性，可通过抑制TLR7/9介导的浆细胞样树突状细胞产生IFN-α，而在SLE发病中可能起负调控作用。②仅可清除游离的IgE，对于已经和细胞结合的IgE基本无作用，即不适宜用于嗜碱性粒细胞已经活化后疾病的治疗；③副作用显著，存在多种临床不良反应，特别是动脉血栓事件，癌症风险等(由说明书提供或FDA警告信息：Xolair Side Effects May Cause HeartProblems,Cancer:FDA Warns)。(2)是尚处于研发中的嗜碱性粒细胞活化的化学小分子抑制剂。主要以IgE介导的嗜碱性粒细胞活化信号通路下游信号分子的一系列关键激酶为靶标。目前，这些化学小分子抑制剂均尚处于研发阶段，未能用于临床。不足之处包括，这些小分子化合物的特异性也还有待提高，部分靶点位置太高，且抑制单一激酶位点的方案也有待优化等。

综上所述，目前尚缺乏理想的用于抑制嗜碱性粒细胞活化的方法。

发明内容

基于上述问题，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种可有效抑制嗜碱性粒细胞活化的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下几个方面：

在第一个方面，本发明提供了自噬抑制剂在制备抑制嗜碱性粒细胞活化的药物中的应用。

优选地，所述自噬抑制剂为氯喹或Atg7 siRNA。

更优选地，所述嗜碱性粒细胞经anti-IgE刺激活化。

在另一个方面，本发明提供了自噬抑制剂在制备预防或治疗过敏性疾病和/或自身免疫性疾病的药物中的应用。

优选地，所述自噬抑制剂为氯喹或Atg7 siRNA。

在又一个方面，本发明提供了一种抑制嗜碱性粒细胞活化的药物，其包含氯喹或/和Atg7 siRNA。

综上所述，本发明的有益效果为：