[发明专利]staurosporine在制备治疗胃癌以及胃癌转移的药物中的用途

说明书

本发明提供了staurosporine在制备治疗胃癌以及胃癌腹腔转移的药物中的用途，在制备抑制MYH9 1943位点磷酸化试剂中的用途以及其制备抑制β‑catenin蛋白表达水平试剂中的用途。本发明通过实验证实了Staurosporine能抑制胃癌以及胃癌转移相关的MYH9蛋白从而降低胃癌细胞的侵袭转移能力。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及staurosporine在制备治疗胃癌以及胃癌转移的药物中的用途。

背景技术

目前临床上胃癌的诊治通过是内镜检测、手术治疗(内镜下局部切除或进行胃部切除)并辅以化疗、放疗或分子靶向治疗。随着上述基础研究的深入、手术技术的提高以及由发明人团队所制定的综合治疗方案的持续优化，近年来，胃癌的诊断和治疗水平有了明显的提高。然而，在2018年，胃癌仍然是第五大最常被诊断的癌症和第三大癌症死亡原因，全球新增病例超过100万，死亡人数达78.3万人(Bray et al.,2018)。在中国，由于超过80％的患者发现胃癌时已处于进展期(Torre et al.,2015；Zong et al.,2016)，因此患者的5年生存率仍然非常低。

一线化疗药物如5氟尿嘧啶、奥沙利铂等，存在耐药性。存在化疗耐药性的胃癌患者进行化疗治疗获益不高，而且存在化疗药物毒副作用，影响正常细胞及组织的功能。目前临床上胃癌的靶向药物曲妥珠单抗主要针对细胞表位 HER2阳性的肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。由于胃癌异质性高，关于HER2的研究报道，在胃癌细胞中的阳性率不尽相同，约为12-20％。HER2阳性率不高使得曲妥珠单抗的效用局限。

癌细胞转移是胃癌患者死亡的主要原因，其中腹膜转移是胃癌患者最常见的转移模式，其预后较差，5年生存率约为5％。目前为止，被广泛研究有“种子与土壤”假说、肿瘤细胞内在决定因素以及肿瘤细胞间质相互作用(如外泌体传递 EGFR形成转移前生态)，但胃癌转移的具体分子机制尚不明确。为了寻找出驱动胃癌转移至腹膜的关键蛋白，发明人团队在2012年通过二维荧光差异凝胶电泳(2d-dige)和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF/TOF MS)，发现蛋白MYH9在腹膜转移灶中的表达水平明显高于原发肿瘤灶和正常黏膜。

MYH9，又名肌球蛋白IIa或肌球蛋白重链9(NMMHC-IIA)，是II类传统肌球蛋白的226-kDa亚基，是由两条重链和两对轻链组成的六聚体酶。MYH9可以与胞质的肌动蛋白进行相互作用，参与不同的细胞过程，如细胞活力、细胞迁移和细胞粘附。MYH9缺乏将会导致MYH9-related disease(MYH9-RD)，一种常染色体显性遗传与巨型血小板减少症；在小鼠胚胎敲除MYH9基因将会导致胚胎致死性、细胞粘附功能缺陷以及内胚层缺陷。这表明MYH9除了具有常见的骨架蛋白的功能，还有尚未阐明的关键功能。有文献报道，MYH9是rhoc-rock通路的效应分子，可增强胃癌细胞活力，而且此通路在胃癌中被频繁激活。发明人团队前期研究发现MYH9在胃癌细胞中表达上调，并且能够促进胃癌细胞的侵袭转移。然而，也有报道称敲低MYH9能够增强了黏液性胃癌(MGC)的细胞迁移，诱导胞浆内粘蛋白和细胞伸长(Rokutan etal,2016)。

基于上述理论，本发明可通过MYH9研究治疗胃癌以及胃癌转移的新渠道。

发明内容

本发明的目的在于针对胃癌临床治疗疗效尚不理想而提供了一种治疗胃癌的药物组合物，本发明还提供了staurosporine在制备治疗胃癌的药物中的用途。

为实现上述目的，所采取的技术方案为：提供了staurosporine在制备治疗胃癌以及胃癌转移的药物中的用途。

本发明还提供了staurosporine在制备抑制MYH9 1943位点磷酸化试剂中的用途。

本发明还提供了staurosporine在制备抑制β-catenin蛋白表达水平试剂中的用途。