[发明专利]一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法

说明书

本发明涉及原料药合成技术领域，且公开了一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法。该富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，所用的拆分剂为：苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，两种拆分剂为D‑型或者L‑型，或者D，L的混旋物中的一种，拆分剂用量与N‑甲基‑2滴（2‑羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0‑1.3。该富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，拆分N‑甲基‑2（2‑羟乙基）吡咯烷后，收率能稳定在48%以上，手性纯度好，可操作性强，易于工业化，解决了文献报道中的合成方法生产成本高和拆分技术难度大的问题，解决了采用先合成再手性拆分，增加了生产成本和拆分的技术难度的问题，具有广阔的发展空间以及较高的推广价值。

技术领域

本发明涉及原料药合成技术领域，具体为一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法。

背景技术

富马酸马斯汀是瑞士山道士公司二十世纪六十年代开发成功的抗组胺药。其后，在美国、日本、德国等陆续投放市场。本品是一个典型的，有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引的各种过敏性疾病，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。

富马酸氯马斯汀是一种手性化合物，文献报道的合成方法，多采用先合成再手性拆分，这无形中增加了生产成本和拆分的技术难度。N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷是合成富马酸氯马斯汀的中间体。市售的N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷几乎全为混旋体。对N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷进行手性拆分，技术难度大，这也是大部分文献采取先合成氯马斯汀，再进行手性拆分的原因所在。专利《N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用》中报道了用L-（-）-二苯甲基酒石酸一水合物或者L-（+）-酒石酸对N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷进行拆分，收率能稳定在40%左右，光学纯度较好。本发明在尝试对N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷进行拆分时，发现了一种拆分剂，收率能稳定在48%，手性纯度能稳定在99% 以上。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，具备收率能稳定在48%以上，手性纯度好，可操作性强，易于工业化等优点，解决了文献报道的合成方法，多采用先合成再手性拆分，这无形中增加了生产成本和拆分的技术难度的问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，所用的拆分剂为：苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，两种拆分剂为D-型或者L-型，或者D，L的混旋物中的一种，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。

进一步的，所述苹果酸有L-苹果酸、D-苹果酸和DL-苹果酸,所述的二对甲基苯甲酰酒石酸的L-二对甲基甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸和DL-二对甲基苯甲酰酒石酸为6种中的一种。

一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，包括以下步骤；

步骤一：将拆分剂用溶剂A搅拌升温至溶解。

步骤二：配制混旋的N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液。

步骤三：将N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液加入到溶有拆分剂的溶液中，反应至完全。

步骤四：将反应后溶液降温至-10至0度，搅拌析晶2-6小时。

步骤五：离心或者过滤，收集析出的固体。

步骤六：将所得固体重新用溶剂B溶解，滴加碱液调PH至13-14。

步骤七：分液，收集有机相，减压浓缩，得拆分后的产物。

在本发明的实施方案中，其中，步骤一中所述溶剂A为甲醇、丙酮、或者乙醇，溶剂用量为拆分剂4-6体积，升温的温度范围为40-50度，所用的拆分剂为苹果酸或者二对甲基苯甲酰酒石酸，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。