[发明专利]一种具有生理响应性的壳聚糖凝胶及其在宫腔防黏连中的应用

说明书

本发明公开了一种具有生理响应性的壳聚糖凝胶及其在宫腔防黏连中的应用，属于药剂学技术领域。将具有止血、抑菌、促愈合等功能的活性成分加入到非化学交联的温敏性无菌水凝胶基质中，在室温条件下为流动性良好的溶胶态方便宫腔给药，在子宫生理温度下迅速胶凝固化，完成对子宫手术后创面的物理隔绝，防止黏连，同时发挥生理活性材料功能，促进创面快速愈合。子宫恢复后在自身增殖和分泌的生理作用下完成对凝胶的溶蚀和冲蚀，并随分泌物排出体外，无需人工干预。具有施用简单、效果可预期及无需二次干预等优势。可用于各种子宫手术后的防黏连预防。

技术领域

本发明属于药剂学技术领域，涉及一种具有生理响应性的壳聚糖凝胶及其在宫腔防黏连中的应用。

背景技术

目前，子宫手术后，临床多使用雌激素促进子宫内膜修复，达到预防子宫黏连(Intrauterine Adhesion,IUA)的目的，除此之外基本没有其他积极干预，有报道显示，妇科手术后，不同级别的术后IUA发生率高达50％以上。IUA临床表现主要为经量减少甚至闭经、痛经、继发不孕，以及不良妊娠结局，包括反复流产、早产、前置胎盘等。

宫腔镜下宫腔黏连分离术(Trans Cervical Resection of Adhesion,TCRA)是目前治疗IUA的主要手段。临床为预防TCRA治疗后IUA复发，多采用宫腔放置宫内节育器(Intrauterine Devices,IUD)联合人工周期治疗方案，促进子宫内膜增生，覆盖创面，但临床治疗效果仍不理想。自从2013年美国库克(COOK)公司研发的一次性球囊子宫梨形支架J-BUS-253000进入临床以来，已成为TCRA后预防IUA复发的主要干预手段，总体有效率良好。但是总体治疗正本较高，IUA纠正后，需患者重新回到医院，在医生帮助下从宫颈口取出球囊，过程复杂，患者依从性不高。因此，寻找有效的预防IUA的新策略尤为重要。

子宫手术后，宫腔灌注溶胶状态的温敏凝胶，在体温作用下迅速形成凝胶，隔绝受损伤的子宫基底层。根据人体生理周期特点，子宫将进入增殖期快速愈合，此阶段内膜分泌物少，凝胶材料会在体温条件下缓慢降解，凝胶刚性下降，逐渐丧失原有的空间网状结构。增殖期后子宫进入分泌期，内膜增厚，宫腔压力提高，同时分泌物增加。在分泌物冲蚀和宫腔压力的共同作用下，温敏凝胶将逐步通过宫颈口排出子宫，完成生理响应过程，无需临床干预，患者适应性好。

温敏性水凝胶(Thermal Sensitive Hydrogel)为一种对温度敏感的凝胶体系。区别于传统普通水凝胶，TSH在低温环境下为流动性良好的液体，温度升高至某一水平后，体系的状态转变为凝胶状，这一临界相变温度称为“胶凝温度”。温敏性水凝胶给药方便，剂量易控，转变成凝胶状后可均匀分布黏附于用药部位，可提供一定强度的物理支撑或药物持续释放能力。目前使用较广泛的温敏性材料是泊洛沙姆(poloxamer)，是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的共聚物，在水中可以形成以PPO为内核，PEO为外壳的球状胶束，随着温度的升高，达到胶凝温度时，这些胶束间相互缠绕堆砌形成凝胶。

目前，对已被美国药典收载的泊洛沙姆407(p407)的研究最为深入，但是由于低浓度的p407的相变温度不敏锐，而高浓度的p407的相变温度低，所以常在处方中加入可以调节胶凝温度的泊洛沙姆188以获得理想的胶凝温度。

目前，生命科学领域温敏凝胶材料以泊洛沙姆和壳聚糖为主，但壳聚糖作为主要基质需要与甘油磷酸盐共用来实现温敏特性，而甘油磷酸盐具有一定毒性，容易在体内出现炎症反应，不满足安全性需求。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种具有生理响应性的壳聚糖凝胶及其在宫腔防黏连中的应用，该生理响应温敏壳聚糖凝胶无毒性，安全性好。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开的一种具有生理响应性的壳聚糖凝胶，包括：