[发明专利]一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法有效
| 申请号： | 201911109244.2 | 申请日： | 2019-11-13 |
| 公开（公告）号： | CN110862395B | 公开（公告）日： | 2020-09-29 |
| 发明（设计）人： | 杨丽芳;刘舞扬;袁红波;王雪姣;金秉德 | 申请（专利权）人： | 株洲千金药业股份有限公司;湖南千金湘江药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 广州粤高专利商标代理有限公司 44102 | 代理人： | 孙凤侠 |
| 地址： | 412000 湖南*** | 国省代码： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 制备 达拉非 重要 杂质 原料 化合物 方法 | ||
1.一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示；制备过程包括：
S1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为2～5，加热至35～65℃反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；
S2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；
S3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，生成式Ⅰ所述原料化合物；
2.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:3。
3.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:3。
4.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述反应在碱性试剂、缩合剂组合、非质子类有机溶剂的存在下进行。
5.根据权利要求4所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自三乙胺、醇镁或N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述缩合剂组合选自EDCI/HOBT或DCC/DMAP中的一种；所述非质子类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜中的一种。
6.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述催化剂选自二水杨醛缩乙二胺铜、二水杨醛缩乙二胺钴或二水杨醛缩乙二胺铁中的一种；所述氧化剂选自过氧化氢、高锰酸钾、次氯酸钠、三氧化铬或叔丁基过氧化氢中的一种。
7.根据权利要求6所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述催化剂为二水杨醛缩乙二胺铜；所述氧化剂为过氧化氢。
8.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述加热的温度为30～90℃。
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