[发明专利]Ribociclib的半琥珀酸盐晶型CSI及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及半琥珀酸Ribociclib的晶型及其制备方法和用途，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂和治疗乳腺癌药物制剂中的用途。本发明提供的Ribociclib晶型CSI比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及Ribociclib的半琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶4/6(Cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D(CyclinD)结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中，都存在“CyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。

Ribociclib(又名LEE011)是一种周期蛋白依赖性激酶4/6的小分子抑制物，于2017年03月 13日获得美国FDA的批准，以琥珀酸盐的形式上市。Ribociclib是由诺华开发，用于治疗HR 阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。

Ribociclib的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-羧酸二甲酰胺(以下称为化合物(I))，其结构如式(I)所示：

晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人意外发现了本发明提供的化合物I晶型CSI，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含Ribociclib的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物(I)的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的半琥珀酸盐的晶型CSI(以下称作“晶型CSI”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.4°±0.2°、 9.4°±0.2°、13.0°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.4°±0.2°、17.3°±0.2°、18.8°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ为15.4°±0.2°、17.3°±0.2°、18.8°±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.5°±0.2°、22.1°±0.2°、 23.0°±0.2°、27.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处有特征峰；优选地，所述晶型CSI的X 射线粉末衍射在衍射角2θ为7.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°、27.0°±0.2°中的4处有特征峰。

另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.4°±0.2°、 9.4°±0.2°、13.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.3°±0.2°、18.8°±0.2°、7.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°、 27.0°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处有特征峰。