[发明专利]蛋白酪氨酸磷酸酶2受体拮抗剂及其应用

说明书

本发明提供了3种蛋白酪氨酸磷酸酶2受体拮抗剂及其应用，体外生物实验发现其具有蛋白酪氨酸磷酸酶2受体拮抗活性。

技术领域

本发明属于小分子药物领域，尤其是涉及3种蛋白酪氨酸磷酸酶2受体拮抗剂及其应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是一种胞内类型的蛋白酪氨酸磷酸酶。它含有2个Src同源结构域。SHP2由人类的PTPN11基因编码，它包含了两个N末端SH2区(N-SH2和C-SH2)，一个催化区，和含有酪氨酸磷酸化位点的C末端，以及富含脯氨酸的基团。它结构中的每个SH2区具有独立的磷酸酪氨酸结合位点，SH2区是一个含有100个氨基酸残基的基团，在调节SHP2与其它分子中磷酸化的酪氨酸残基的结合中起到重要作用，进而指导磷酸酶特异性的蛋白与蛋白之间的相互作用，这种相互作用是酪氨酸磷酸化所启动的信号传导级联反应。它对细胞内其它信号分子有去磷酸化和脉冲激发的效应，参与各种信号传导过程，在人体发育生长过程中起着十分重要的作用。

SHP2广泛分布在机体的各个组织和细胞中，有报道SHP2与肿瘤发展和转移有很大关联，它可以促进肿瘤细胞的生长和迁移。在人类的恶性肿瘤中，如肺、结肠等实体肿瘤中均发现SHP2的激活突变。SHP2的突变还造成了多种疾病，如努南综合征，LEOPARD综合征。有研究表明SHP2在弥漫性大B细胞淋巴瘤转化中起到促进淋巴瘤细胞增殖、侵袭和抑制细胞凋亡的作用，猜测此功能是通过抑制Erk和Src信号通路来发挥作用的。SHP2在维持肝脏细胞稳态方面具有特别重要的作用，其表达的增高和降低都将破坏肝脏细胞信号转导体系的平衡，进而影响肝癌的发生和发展。SHP2在肺动脉高压患者肺组织中高表达，其表达通过影响肺动脉平滑肌细胞的增殖进而影响缺氧肺动脉高压的发病过程。有实验表明SHP2能够使细胞骨架分子粘着斑激酶和桩蛋白磷酸化酪氨酸去磷酸化，进而抑制粘附斑的形成，最终促进鼠的成纤维细胞的移动。SHP2还与白血病细胞增殖有关，其过度表达影响白血病细胞恶性增殖与凋亡。

综上所述，对蛋白酪氨酸磷酸酶2靶点的研究对肿瘤等相关疾病的治疗具有重大的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出3种蛋白酪氨酸磷酸酶2受体拮抗剂及其应用。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供结构式(I-III)表示的化合物及其药学上可接受的盐。

结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

常用名为刺囊酸，英文名为Echinocystic acid，CAS号为510-30-5，其分子式为C₃₀H₄₈O₄，分子量为472.700。

结构式(II)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

常用名为扁塑藤素，英文名为Pristimerin，CAS号为1258-84-0，其分子式为C₃₀H₄₀O₄，分子量为464.636。

结构式(III)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

常用名为3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸，英文名为3-Acetyl-11-keto-β-boswellic Acid，CAS号为67416-61-9，其分子式为C₃₂H₄₈O₅，分子量为512.721。

上述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防蛋白酪氨酸磷酸酶2受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。