[发明专利]一种阿加曲班水合物的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿加曲班水合物的合成方法，以化合物II为起始原料，以有机硅烷化合物为还原剂，在有机胺盐和非金属硼类化合物的催化还原下得到化合物I阿加曲班一水合物。本发明公开的方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的阿加曲班一水合物具有较高的纯度、收率；21(R)和21(S)异构体的比例在64～65:36～35范围内符合药用标准。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿加曲班水合物的合成方法。

背景技术

阿加曲班(argatroban monohydrate)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制的抗血栓药，于1990年在日本首次上市，2000年经美国FDA批准上市，2002年在我国上市。阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，不但可以灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，临床上主要被用于肝素诱导的血小板减少及血栓症、经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中溶栓等血栓性疾病，具有良好的市场前景。

阿加曲班的化学名称：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸；其水合物为一水合物最常用，其化学成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是64～65:36～35(US 6440417B1)，其结构式为：

阿加曲班分子中具有4个手性中心，其中精氨酸片段5位以及哌啶甲酸片段7位和9位上的手性中心具有确定的构型，而四氢喹啉环21位上的手性中心没有确定的构型。此类手性中心在pH和温度条件改变时，非常容易发生消旋化，从而加大了阿加曲班的合成难度。参考专利EP0008746A1、US4258192A、US4201863A、EP0823430A1所报道的阿加曲班的合成方法，主要提及两条合成路线，分别是氨基保护法和非保护法。这两条路线均是以硝基-L-精氨酸为起始原料，通过与哌啶羧酸酯或喹琳磺酰氯缩合先后次序不同而形成。

具体合成路线如下：

氨基保护法：

硝基-L-精氨酸的氨基经Boc保护后，与哌啶羧酸酯缩合，去Boc保护基，与喹啉磺酰氯缩合，酯水解，氢化去硝基并还原喹啉环得阿加曲班(EP0008746A1、CN1951916A、US4258192A、US4201863A等)。如路线l所示：

非保护法：

硝基-L-精氨酸先与喹啉磺酰氯缩合，再与哌啶羧酸酯缩合，后经酯水解，氢化去硝基并还原喹啉环得阿加曲班(US4117127A、EP0823430A1、EP0008746A1、CN101348481A等)。

如路线2所示：

在上述路线1和路线2中均需要通过(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的氢化还原制备阿加曲班。

据专利WO2009124906A2、CN1951916A、CN103509084A、CN105837658A、CN101560244A及文献BioorganicMedicinal Chemistry Letters,11(2001)1989-1992、刘晓利等《抗凝剂阿加曲班的生产工艺及其质量标准研究》[D]2018、周鼎等《抗凝药阿加曲班的合成方法研究》[D]2013中报道：该工艺通常在贵金属催化剂(钯、铂、钌、铑)的催化下，发生加氢还原反应得到阿加曲班粗品。而在此类化学反应中，氢化压力通常为4～10MPa，属于中高压反应，对生产场所和生产设备有严格要求，产品收率不稳定，不利于工业化大规模生产，且氢气易燃易爆，不利于安全生产。