[发明专利]用于肿瘤无导管栓塞及热疗的pH响应聚合物包覆无机纳米颗粒栓塞剂及其制备

说明书

本发明公开了一类用于肿瘤无导管栓塞及热疗的pH响应聚合物包覆无机纳米颗粒栓塞剂及其合成，该栓塞剂由中心功能内核纳米微球接枝pH响应性可调的聚合物链段构成。以天然L‑氨基酸及其衍生物、或烯烃基单体、或交酯环单体、或内脂类单体、或吗啉二酮类单体等作为反应物，制备出pH响应可调聚合物，通过调整pH响应可调聚合物单体单元比例控制其可在肿瘤的微酸性微环境中响应而发生凝胶化转变，再直接或与表面带有双键等功能基团的无机纳米颗粒如Au、Fe₃O₄、Au@Fe₃O₄等进行包覆，获得具有热疗和血管栓塞功能的复合材料，实现对肿瘤的无导管靶向栓塞与近距离热疗。

技术领域

本发明属于肿瘤多功能治疗技术领域，涉及一种pH 响应性聚合物包覆纳米颗粒新型肿瘤无导管栓塞与热疗材料及其制备方法。

背景技术

肿瘤是世界上威胁人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织（WHO）统计，每年全世界新增癌症患者上千万人，我国在2018年患癌人数达400余万，约占全球发病人数的20%；因肿瘤死亡人数达250余万，约占世界癌症死亡人数的25%。目前，临床治疗肿瘤的方法如外科手术、放射线疗法、（靶向）化学药物疗法等已非常成熟，同时基因疗法、免疫疗法等新方法也不断出现。经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization, TAE)是一种适用于肝癌等不能手术切除的实体肿瘤临床治疗技术，俗称为介入治疗，但存在过程较复杂、对不能超选择性插入导管的肿瘤不适用/栓后存在疼痛等副作用等诸多问题。热疗是一种新兴的近距离治疗技术，包括热灌注、微波热疗、超声波聚焦热疗、远红外辐射、射频热疗、磁热疗等。热疗通常需要复杂的温度控制系统，缺乏肿瘤特异性，容易引起呕吐、腹泻甚至心血管疾病等副作用。为了提高肿瘤治疗的特异性和有效性，减少传统放化疗等疗法的副作用，针对肿瘤特殊微环境提出的靶向精准治疗已成为未来发展趋势。相比于正常组织，肿瘤部位由于需要大量的耗氧量从而使肿瘤微环境呈弱酸性（pH =6.0～6.8），这种肿瘤内部的微环境使得pH响应性栓塞剂可靶向到达肿瘤供给血管部位形成栓塞切断供给以达到消融治疗肿瘤的效果。

近年来，生物医用高分子材料取得了长足发展，涌现出了大量的新型多功能可降解高分子医用新材料，在药物传输、靶向控释、组织工程、医疗器械等领域获得了广泛应用。

发明内容

本发明的目的是提供可通过静脉注射实现肿瘤无导管栓塞术的新型栓塞热疗的pH响应性聚合物包覆无机纳米颗粒栓塞剂，该栓塞剂是设计合成的一系列具有不同结构的功能化pH响应性高分子栓塞热疗材料。

本发明的另一个目的是提供一种上述栓塞剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种用于肿瘤无导管栓塞和热疗的pH响应性聚合物包覆无机纳米颗粒栓塞剂，其结构为：

该栓塞剂由中心功能内核纳米微球接枝pH响应性可调的聚合物链段构成，pH响应性可调的聚合物链段的结构式可表示为A-B-C （A表示提供纳米微球接枝位点的反应性链段，即纳米微球接枝位点链段；B表示亲水性聚合物链段；C表示pH刺激响应链段），是以引发剂引发天然L-氨基酸及其衍生物的N-羧基环内酸酐单体、或烯烃基单体、或交酯类单体、或内脂类单体、或吗啉二酮类单体等合成的肿瘤微环境响应性栓塞剂。

纳米微球接枝位点链段（A）为：

中的一种或者是其中的几种；

亲水性聚合物链段（B）为：

中的一种或者几种；

pH刺激响应链段（C）为聚酯类、聚乙烯基类、聚氨基酸基类中的一种或几种。具体为：

聚酯类：