[发明专利]一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体。本发明公开了一种可工业化的制备方法，该方法解决了现有技术中原料价格昂贵，产率低，不适宜工业化等问题。本发明还涉及生成细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的一些中间体，特别是通式(I)中间体。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，该家族包含13个成员，分别为cyclin分为A-L。不同的CDK和细胞周期素(cyclin)形成CDK-cyclin复合物，通过CDK激酶活性，催化不同底物磷酸化，启动DNA合成，实现对细胞周期不同时相的推进和转化；调控基因转录，参与细胞的生长、增殖、休眠或者凋亡。因此，CDKs在所有细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞的增殖和死亡调控中具有重要功能。其中，CDK4/6-Cyclin D复合物在细胞从G1期到S期的转化中具有重要作用。在G1期，CDK4/6与cyclin D结合后，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb)在内的一系列底物磷酸化。Rb磷酸化后释放与其结合并被其抑制的蛋白，主要是转录因子E2F等，E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因，促进细胞G1/S的转化。研究发现，CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路的异常普遍存在，表现为：(1)p16INK4a基因缺失，点突变，或者DNA甲基化导致p16INK4a失活；(2)CDK4基因扩增或者点突变(R24C)，失去和p16INK4a结合能力；(3)cyclinD1因为基因重排或者基因扩增而过度表达。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其干预成为一种治疗策略，因此，CDK4/6成为抗肿瘤的靶点之一。

辉瑞的Palbociclib(PD0332991)是第一个FDA批准上市治疗乳腺癌的CDK4/6小分子抑制剂。此外，还有包括诺华(LEE011)，礼来(LY2835219)等在内的一些医药公司均有化合物处于临床研究，而且均表现出不错的治疗效果。除了乳腺癌外，研究表明，选择性CDK4/6抑制剂在卵巢癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、肝癌、神经胶质瘤、结肠癌、多发性骨髓瘤等多种肿瘤中均具有很好的抗肿瘤活性。因此，开发新的CDK4/6的小分子抑制剂，成为治疗这些肿瘤新的有效方法，激励着一代代科学家们为此不断的做出努力。

公开的选择性CDK4/6的抑制剂专利申请包括WO2004065378、WO2012101013、WO2016192630、WO2016015604和WO2016015605等。CDK4/6抑制剂作为药物在癌症或肿瘤治疗中具有良好的应用前景，本发明将提供一种新型结构的高选择性CDK4/6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

2018年，江苏豪森药业集团有限公司在专利PCTCN2017/100678中公开了一种细胞周期蛋白依赖性酶抑制剂，其中代表性化合物化学名称为：(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮，结构如下：

该化合物对CDK4/6具有很高的抑制活性，能够有效抑制CDK4/6活性，也在癌症或肿瘤治疗中具有良好的作用。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1、反应中对羰基进行了保护，大大提高了反应收率；

2、避免使用柱分离的操作；

3、原料价格大大降低，大大降低了总路线成本；

4、对工艺进行了优化，可以满足工业放大需求。

发明内容