[发明专利]基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法

说明书

本公开涉及一种式II所示的基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法。根据本公开的方法避免了硝化和多聚磷酸环合反应，从源头上避免了大量废酸反应液的产生。

技术领域

本公开涉及一种药物化合物及其制备方法。具体而言，本公开涉及基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII型)受体拮抗剂，是一种用于临床治疗的降血压药物。替米沙坦由勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在许多其他国家上市。替米沙坦的化学名为4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2,6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1,1’-联苯]-2-羧酸，结构如下：

替米沙坦分子结构中含有两个相连的苯并咪唑环，该双苯并咪唑环结构的构建是替米沙坦分子合成的策略重点。在诸多双苯并咪唑中间体化合物中，最具代表性的为2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并[d]咪唑-2-基)苯并咪唑，为已知的替米沙坦合成路线中涉及最多的中间体化合物。目前在已报道的合成方法路线中，主要采用先构建居于结构中间的苯并咪唑环，再构建另一个居于结构端位的苯并咪唑环的合成策略。

勃林格殷格翰制药公司报道的合成路线主要以取代的正丁酰苯胺为原料，经过正丁酰胺基的芳环邻位硝化引入硝基、硝基还原为氨基、缩合关环等步骤制备得双咪唑化合物I，即1,7’-二甲基-2’-丙基-1H,3’H-2,5’-二苯并[d]咪唑(J.Med.Chem.1993,36,4040-4051)。

该种合成策略的主要不足之处在于：(1)使用了硝酸/硫酸混酸硝化条件，在反应过程中伴有冲料的发生，不仅存在安全性问题，同时也产生大量废酸；(2)在多聚磷酸PPA条件下进行关环，同样存在废酸问题。

广东东阳光药业有限公司公开了以2-甲基-4(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺为原料，经酰化脱水成脒、酸性条件关环构建得双咪唑化合物I。

该种合成策略避免了使用硝酸/硫酸混酸硝化条件，但在构建脒基的脱水过程中仍然使用了P₂O₅-甲磺酸、PPA或三氯氧磷，同样存在产生大量废酸的问题(CN107434786A)。

威海迪素制药有限公司公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸为原料，经与亚胺酯中间体在乙酸条件下成脒、次氯酸钠条件下关环制备得2-正丙基-4-甲基6-羧酸苯并咪唑环(CN109320461A)。

该种合成策略避免了使用硝酸/硫酸混酸硝化条件和多聚磷酸等强酸条件，但亚胺酯关键中间体的合成原料为剧毒品正丁腈(CN107434786A)。

因此发现并开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的替米沙坦双苯并咪唑中间体化合物的新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。

发明内容

发明目的

本公开的一个目的是提供基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物或其盐。

本公开的一个目的是提供基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物的制备方法。

本公开的一个目的是提供由苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物来制备双苯并咪唑中间体的方法。

技术方案