[发明专利]一种小分子化合物

说明书

本发明提供的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，X1、X2选自碳或氮；Z为碳或氮；n1为0，1；n2，n3相同或不相同，为0或任意自然数；G表示的环状基团为饱和杂环；饱和杂环上的任一或任几个氢原子为R所取代；R选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的砜基、取代的亚砜基。本发明的小分子化合物能用于治疗、预防和缓解自身免疫性疾病和或与免疫相关的炎症性皮肤病。

技术领域

本发明涉及小分子化合物领域，具体地，涉及一种能够用于治疗、预防和缓解自身免疫性疾病和或与免疫相关的炎症性皮肤病的小分子化合物及衍生物。

背景技术

JAK(Janus Kinase)-STAT(Signal Transducer and Activator ofTranscription proteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。JAKs是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine Kinase)一个家族，包括JAK1,JAK2,JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)四个成员。JAKs主要在造血细胞、白细胞和肠道上皮细胞内表达，负责介导参与炎症反应的各种细胞因子的信号传递。当细胞因子和细胞表面受体结合时，JAK通过自磷酸化而被激活，激活的JAK随即通过磷酸化受体的细胞内部分使之活化并招募STAT蛋白家族成员。JAK通过磷酸化激活STAT，激活后的STAT可形成二聚体，脱离受体进入细胞核，进行基因转录的调控，从而影响细胞的生物功能。JAK-STAT信号传递，通过基因突变，表达或增加细胞因子的局部浓度，已在各种炎症疾病和各种癌症中被认识。

大量证据证明JAKs对免疫和炎症反应疾病，癌症和多种疾病有重要影响。例如，JAK1缺失的转基因小鼠无法对IFN的刺激产生应答，提示JAK1在免疫系统中主要和Th1细胞的分化有关。基因融合导致的JAK2高活性与白血病有关，尤其是嗜酸性细胞克隆样增殖的类型；JAK2-V617F导致的JAK2高活性和真性红细胞增生症(Polycythemia Vera)，特发性血小板增多症(Essential thrombocythemia)，骨髓纤维化(Myelofirbosis)以及其它骨髓增殖性疾病(Myeloproliferative disorders)有关，这是因为这一功能亢进性突变使得造血干细胞对生长因子的刺激更敏感。JAK3的表达主要是血液系统细胞特别是T细胞和NK细胞，以及表皮细胞。在中性粒细胞内，JAK3负责介导IL-8刺激导致的中性粒细胞的趋化。JAK3的失活性突变导致常染色体遗传的严重联合免疫缺陷(SCID)，而它的活化性突变(多发生在JH1和JH2区域)则会导致淋巴和NK细胞系白血病或巨核细胞白血病。在肠道上皮内，JAK3和细胞骨架上的绒毛蛋白相结合，对肠道上皮的正常分化、损伤修复和稳态维持有重要作用。鉴于JAK3在免疫细胞分化和发育中的作用，抑制JAK3可达到免疫抑制的功能，辉瑞的JAK3抑制剂Tofacitinib(Xeljanz)于2012年被FDA批准上市治疗类风湿性关节炎。Tyk2在多种组织有表达，尤其骨髓、阑尾、淋巴结和脾这些与免疫相关的器官组织，Tyk2敲基因(Tyk2-/-)小鼠表型正常，但是不能被诱发出实验性关节炎；从Tyk2-/-小鼠分离出来的多种免疫细胞对炎症刺激的反应下降，尤其Tyk2-/-巨噬细胞被LPS刺激后一氧化氮的产生缺失，进一步的分子机制研究发现Tyk2-/-和IFN-/-小鼠对LPS诱导的内毒素休克反应缺失，而STAT1-/-小鼠这一反应高度敏感，提示Tyk2在机体炎症反应过程中起不可或缺的作用。在对细胞因子的信号传导方面，研究发现Tyk2是Type I IFN(IFNα&IFNβ),IL-6,IL-10,IL-12和IL-23等细胞因子的细胞内信号传递所必需，这些细胞因子除IL-10都会刺激产生炎症反应，在自身免疫疾病的发病中起重要作用。Tyk2功能缺失性基因突变在人身上会引起高IgE综合征(Hyperimmuoglobulin E syndrome)，这是一种Th2细胞驱动的疾病状态；这可能是因为Tyk2介导的免疫反应多通过Th1和Th17细胞实现，属于自身免疫反应，一定程度上抑制了Th2细胞的分化，当Tyk2缺失时，T细胞的分化失衡，由Th1/Th17转向Th2。由此可见，抑制Tyk2可能是免疫抑制药物研发的新方向，尤其针对IL17/IL23轴驱动的自身免疫性疾病。