[发明专利]抗体-高活性细胞毒小分子药物偶联药物及制备和应用

说明书

本发明提供了一种抗体‑高活性细胞毒小分子药物偶联药物及制备和应用。所述方法包括以亲水性异双功能不可裂解链接子通过化学修饰连接抗体和活性细胞毒类小分子化学药物偶联来制备所述抗体‑高活性细胞毒小分子药物偶联药物；其中，所述亲水性异双功能不可裂解链接子具有如下式(I)或式(II)所示的结构：其中，L₁选自亚苯基、或‑(CH₂)_m‑C(＝O)‑NHC₂H₄‑(OC₂H₄)_n‑；R1选自H或‑SO₃Na；m为0、1、2或3；n为1～30。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是癌症治疗，具体的说，本发明涉及一种抗体-高活性细胞毒小分子药物偶联药物及制备和应用。

背景技术

针对目前公开的抗体-药物化学偶联技术，其主要采用的链接子都是非水性有机化合物，在抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)生产制备过程中需要使用一定比例的有机溶剂(如：DMAC、DMF、DMSO等)溶解链接子用于抗体化学偶联反应，有机溶剂体积比例甚至达到30％(V:V)，较大量有机溶剂的使用不仅生产工艺过程中存在使用有机溶剂的危险性(车间有可能需要防爆设计)且生产废液会造成一定程度上的环境污染或造成大量混有有机溶剂废弃物回收困难，而且在抗体化学偶联反应过程中使用一定比例的有机溶剂(如：DMAC、DMF、DMSO等)对抗体蛋白药物类物理化学性质有较大的影响(有可能导致抗体蛋白变性沉淀)，甚至会导致抗体蛋白沉淀析出或者变性，直接导致抗体偶联药物生产失败，同时在药物生产过程中和成品放行检测需控制检测药物中有机溶剂的残留，这些都致使抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)生产制备工艺较难放大商业化、工业化且不符合环境友好型生产理念且处理费用较高。

譬如，US5208020和US5416064等报道了制备抗体-美登素生物碱偶联物的多种方法，首先用异双功能链接子化学修饰单克隆抗体，利用Sephadex^TMG25色谱柱纯化连接上连接子的单克隆抗体，再将连接有连接剂的单克隆抗体与一定量的含巯基美登素衍生物化学毒素偶联，再次利用Sephadex^TMG25色谱柱或者超滤纯化。

CN101087611A也报道了与US5208020、US5416064相同的方法制备抗体-美登素生物碱偶联物的方法，即先将异双功能链接子化学修饰单克隆抗体，纯化获得抗体第一步化学修饰反应溶液混合物，抗体修饰产物再与美登素类衍生物化学毒素偶联，进而纯化获得偶联物。利用这种方式获得的抗体-药物偶联物纯度较低并且使用大量的有机溶剂。例如，CN101087611A实施例中公开的曲妥珠-SMCC-DM1偶联物的单体纯度只有95％左右，并且抗体药物的聚体含量可达4.2％以上，生产工艺中使用一定比例的有机溶剂，这种高聚体抗体药物的存在在用药治疗过程中可能存在引起较高免疫源性的风险且药物有机溶剂的残留也会影响药物安全。

CN103254311A公开了在抗体化学偶联过程中加入一定比例的表面活性剂提高化学偶联率，同时在纯化步骤中增加阴离子层析纯化步骤，提高了产物的纯度，减低了药物的内毒素含量等，生产工艺中需要用到有机溶剂二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。

鉴于上述原因，特提出本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种抗体-高活性细胞毒小分子药物偶联药物；

本发明的另一目的在于采用新型亲水性异双功能链接子提供一种抗体-高活性细胞毒小分子药物偶联药物的制备方法；

本发明的再一目的在于提供所述抗体-高活性细胞毒小分子药物偶联药物的用途。