[发明专利]一种FGFR1易位性血液病的融合基因及其检测引物和应用

说明书

本发明涉及一种FGFR1易位性血液病的融合基因，所述的融合基因由TFG外显子8和FGFR1外显子10融合形成，TFG基因序列在GeneBank中的登录号为NM_006070.6，FGFR1基因序列在GeneBank中的登录号为NM_023110.3；所述的融合基因包括SEQ ID NO.3所示的核苷酸序列。本发明发现了FGFR1易位性血液病的新融合基因，并针对该融合基因设计了特异性的PCR引物，扩大了原有检测手段的检测范围，能够应用于临床，可提高诊断TFG‑FGFR1易位性血液病的检出率和准确率，为诊断分型及分子靶向治疗提供依据。

技术领域

本发明具体涉及一种FGFR1易位性血液病的融合基因及其检测引物和应用。

背景技术

8p11骨髓增殖综合征（EMS）是一类侵袭性血液恶性肿瘤，各年龄段均可发病，多数患者对传统化疗方案耐药，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一对该类疾病有潜在治愈可能的措施。由于此类疾病发病率低，临床医生尚缺乏对该类疾病的深入认识，常将EMS误诊为其他血液肿瘤，如慢性粒单核细胞白血病（CMML）、不典型CML（aCML）、伴嗜酸细胞增多的T淋巴母细胞淋巴瘤和骨髓增生异常综合症（MDS）等，部分患者由于红细胞明显增多而误诊为真性红细胞增多症（PV）而丧失治疗时机。

目前，国内外共发现至少14个FGFR1伙伴基因，分别为CEP110(9q33)，ZNF198(ZMYM2)(13q12)，FOP(6q27)，TRIM24(7q34)，FGFR1OP2(12p11)，MYO18A(17q11)，BCR(22q11)，HERVK(19q13)，NUP98(11p15)，CUX1(7q22)，CPSF6(12p11)，TPR(1q25)，LRRFIPI(2q37)，RANBP2(2q12)，其中最常见的是位于13q12上的ZNF198基因，但关于其分子断裂位点及临床和实验室特征缺乏大宗资料研究。

FGFR1重排阳性的EMS患者的临床及实验室特征如下：外周白细胞水平明显升高，常伴有嗜酸性粒细胞增多，骨髓穿刺显示髓系过度增生，阳性体征常有浅表淋巴结肿大及肝脾肿大等。ZNF198是FGFR1最常见的伙伴基因，目前通过NCBI共检索到30余例伴有t(8;13)(p11;q12)遗传学异常的病例报道，但大部分患者未进行分子学检测。这些患者初诊时临床表现不一，诊断情况如下：急性淋巴细胞白血病（ALL）2例，T淋巴母细胞淋巴瘤3例，MPN4例，T细胞性非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1例。4例诊断为恶性淋巴瘤的患者中，有3例患者在短期内进展为急性白血病，大部分在诊断两年内死亡，仅少数行异基因造血干细胞移植者存活。

通过NCBI数据库，我们检索到15例BCR-FGFR1阳性患者，这些患者多数很快出现白血病转化，或诊断时即为白血病时期。对手基因为MYO18A的EMS仅1例文献报告，初诊临床表现类似CML，与本病例相同，易被误诊为aCML，关于其机制研究尚未见报道。具有多种剪切形式的RNA结合蛋白RBPMS基因又名hermes，定位于染色体8p11-12，约230Kb，其N段有RNA结合序列，该序列在脊椎动物和昆虫中是保守的，C段富含α螺旋结构，该结构对于RNA识别的序列特异性具有重要作用，许多转录因子可以与RBPMS基因的启动子区域结合，调节基因的转录活性。既往研究表明，RBPMS可以调节心肌分化所需要的成熟RNA，其过度表达会导致一些编码心肌分化标志物的成熟RNA缺失，全部心肌形态学发育停止，并在肾脏分化所需要的mRNA代谢过程中也起调节作用。最近研究显示，RBPMS2的mRNA转录本水平在胃肠道间质瘤中的表达明显上调，且不依赖于KIT信号通路激活；而RBPMS1则可以抑制AP-1信号通路的传导，调节乳腺癌细胞的扩增及迁移，以上研究发现为肿瘤靶向治疗提供了新的视点。因此，对FGFR1基因重排的精确诊断将有助于提高对该类疾病的临床和生物学特征的认识和理解。