[发明专利]抗催乳素受体抗体制剂

说明书

提供了一种宽浓度范围(特别是高浓度)、基本上不含盐的抗催乳素受体抗体制剂，所述制剂基本上是等渗的并具有低粘度。

本申请是申请日为2013年8月28日、发明名称为“抗催乳素受体抗体制剂”的申请号为201380053890.6的中国发明专利申请的分案申请。

本申请在2013年8月28日作为PCT国际专利申请提交，并要求在2012年8月31日提交的第61/695949号美国临时专利申请和在2013年3月15日提交的第13/842906号美国专利申请的优先权，其全部公开内容在此通过引证的方式纳入本说明书。

背景

本公开总体上涉及宽浓度范围的抗催乳素受体抗体制剂，所述制剂基本上为等渗的并具有低粘度，包括用于皮下注射给药和常规注射给药的制剂。

催乳素(PRL)是由199个氨基酸组成的多肽激素。PRL属于生长激素(GH)、多肽激素的胎盘催乳素(PL)家族并在垂体的催乳素细胞和几种垂体外组织例如淋巴细胞、乳腺上皮细胞、子宫肌层和前列腺中合成。两种不同的启动子调控垂体和垂体外PRL合成(BioEssays28：1051-1055(2006))。

PRL结合至PRL受体(PRLR)，所述PRL受体为属于1类细胞因子受体超家族的单次跨膜受体(Endocrine Reviews 19：225-268(1998))。PRLR存在三种不同的同种型，即可以通过其胞质尾区的长度区分的短、长和中间形式。在配体结合时，一种有序的过程导致PRLR活化。PRL通过其结合位点1与一个PRLR分子相互作用，然后通过其结合位点2吸引第二个受体分子，得到PRLR的活性二聚体。

PRLR二聚化导致JAK/STAT(Janus激酶/信号转导子和转录激活子)途径的显著激活。在受体二聚化时，与受体关联的JAK(主要是JAK2)转磷酸化并相互激活。此外，PRLR还被磷酸化并可结合至包含SH2-结构域的蛋白质(例如STAT)。受体结合的STAT随后被磷酸化、与该受体解离并易位到细胞核，在那里它们刺激靶基因的转录。此外，已描述通过PRLR激活Ras-Raf-MAPK途径并激活胞质src激酶(参见Endocrine Reviews 19：225-268(1998))。

已在良性疾病子宫内膜异位症中研究PRLR介导的信号传导的作用。在一项研究中，在月经周期的中后期增生期中分析PRLR在子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位样品和在位子宫内膜中的表达模式(Acta Obstet Gynecol Scand 81：5-10，2002)。结果表明，在79％的所分析的子宫内膜异位症患者中，PRLR mRNA存在于在位子宫内膜中，而在86％的子宫内膜异位症患者中，PRLR mRNA不存在于子宫内膜异位病灶中。这些数据表明，在正常组织和子宫内膜异位组织之间可能存在PRLR表达的差别调控。然而，从这些表达数据中无法得出以下结论，即PRLR的抑制可代表合适的子宫内膜异位症疗法--特别是因为并未发现PRLR在子宫内膜异位病灶中表达(Acta Obstet Gynecol Scand 81：5-10(2002))。

正致力于研发针对催乳素受体(PRLR)的抗体(包括抗PRLR单克隆抗体(aPRLRmAb))以阻断PRLR作用。一种所述aPRLR mAb是正研发的用于子宫内膜异位症患者的非激素治疗的IgG2抗PRLR mAb。

可将抗体通过静脉内、肌肉内和/或皮下注射给予患者。为了确保患者的顺应性，期望肌肉内和皮下注射剂型是等渗的并包括小注射量(每个注射部位＜2ml)。为了减少注射量并提供有效剂量，抗体通常在宽浓度范围下给予，所述宽浓度范围为1mg/ml至150mg/ml，包括在20mg/ml至150mg/ml范围内的高浓度。