[发明专利]一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明所述的药物组合物包含氟维司群、生物相容性较好的有机溶剂乙醇和/或N‑甲基吡咯烷酮、中链甘油三酸酯、不饱和脂肪酸。本发明的药物组合物适合肌肉注射、刺激性小且稳定性好。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含氟维司群的适合肌肉注射的药物组合物及其制备方法。

背景技术

氟维司群是由阿斯利康公司研发的一种肌肉注射药物，作为一种雌激素受体拮抗剂，无部分雌激素样激动效应，能与雌激素受体(ER)竞争性结合，通过结合、阻断并下调ER从而抑制雌激素信号通路，起到抗肿瘤作用。阿斯利康制药有限公司研发的氟维司群注射液(商品名：芙仕得)于2002年经FDA批准上市，用于经抗雌激素治疗后的绝经妇女雌激素受体阳性晚期乳腺癌；2004年在欧盟被批准上市；2011年(250mg)在日本被批准上市；2010年经CFDA批准上市。此外，(500mg)自2010年已经在美国、欧盟及日本等国家获得批准并获批新适应症，2016年经FDA批准与palbociclib联合用于治疗内分泌治疗后进展HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌；2017年在美国获批用于既往未接受内分泌治疗的绝经女性HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，在欧洲获批用于既往未接受内分泌治疗的绝经后女性ER阳性局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗药。

氟维司群的化学名称为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酸基)壬基雌淄]-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S，分子量606.77，结构式如下：

的剂型为肌肉注射用预填充型注射剂，是一种澄清、无色至黄色粘稠液体，给药途径为肌肉注射，给药剂量为2×250mg/5mL(臀部两侧给药)，制剂处方中使用了乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯，蓖麻油作为共溶剂，将氟维司群增溶到50mg/ml。

CN104224702A公开了一种适合肌内注射的氟维司群药物制剂，包含10-150mg/ml氟维司群、每体积制剂含有1-25％(重量)的氮酮、含有1-50％(重量)的醇和足够量的蓖麻油酸酯赋形剂。CN103070871A公开了包含氟维司群、乙醇、苯甲醇的混合物，中链甘油三酯、蓖麻油基质的药物组合物，其中乙醇、苯甲醇的混合物的含量为15％～25％，乙醇与苯甲醇的质量比为1:0.5～1:2，中链甘油三酯在组合物中的含量为3％～20％。CN102600065A公开了用四氢呋喃聚乙二醇醚类替代助溶剂苯甲醇和乙醇，以避免不良反应；CN102600073A公开了用乳酸酯类替代助溶剂，以避免不良反应；US9271990B及延续案US2016129014A公开了将苯甲酸苄酯替换为吐温80并增加抗氧化剂；WO2017130576A公开了基本不含乙醇的包含氟维司群、蓖麻油、芳香族羧酸、至少一种选自丙二醇和1,3-丁二醇的多元醇的药物组合物；WO2015033302A公开了用苯甲酸替代苯甲酸苄酯的氟维司群药物组合物。