[发明专利]一种头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体的制备方法，属于医药企业药物质量研究、质量控制和安全性研究，它公开了步骤(1)：在非质子性、质子性溶剂中，头孢呋辛酯在紫外光催化作用下产生头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体和头孢呋辛酯的混合物；步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及其甲氧异构体的混合物通过反相C18柱制备液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm，然后萃取，干燥，浓缩即得头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体。本发明，反应操作简单，条件温和，产物纯度高，所得的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体可作为标准品应用在头孢呋辛酯原料药和制剂的质量控制。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体的制备方法。

技术背景

头孢呋辛是葛兰素史克公司研发的一个头孢类抗生素，1988年首次在美国上市，1996年专利到期，做为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好；头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性；后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。

由于7-位侧链上的甲氧亚胺肟偏向呋喃环端，“头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体”与“头孢呋辛酯”相比，其药效相距甚远。因此在原料药和制剂生成过程中，对头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体进行控制是必须的。在头孢呋辛酯质量研究中，头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体作为药物杂质进行控制研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体的方法。

对于具有亚胺肟基结构片段的头孢类抗生素制剂，在紫外光照下，大多都可以产生0.1％-2％的反式异构体。2％反式异构体在质量控制中属于杂质水平很高的概念，但是如果用于制备获得反式异构体纯的干品，2％反式异构体又属于含量水平很低的概念，如果从2％的水平去纯化富集，需要花费大量的人力物力，这显然不是一个好的办法。

本发明通过研究发现，头孢呋辛酯固体粉末在紫外光照下，产生的甲氧异构体含量很低，只有2％左右，而且耗时长，需要5-7天。头孢呋辛酯在水溶液中进行紫外光照破坏，产生的甲氧异构体含量低，且会出现很多其他杂质，增大分离纯化的难度。只有将头孢呋辛酯溶解分散于有机溶剂中，可以在很短时间内产生25-50％的甲氧异构体，而且其他杂质也很少，方便随后的分离纯化操作。

本发明通过研究发现，有机溶剂中头孢呋辛酯的浓度对紫外光照破坏产生甲氧异构体的效果也有影响，当浓度大于0.5g/ml时，甲氧异构体的含量急剧下降，只有5-15％左右。当浓度为0.1g/ml时，光照产生的甲氧异构体含量最高，约有50％左右。

本发明通过研究发现，非质子性溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油都可以用于溶解头孢呋辛酯产生纯度水平高的甲氧异构体。二氯甲烷体系，光照破坏产生的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体含量在上述有机溶剂中，最少。质子性溶剂的乙二醇、丙二醇、甘油体系光照破坏产生的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体纯度在45-50％。

本发明通过研究发现，光照时间要适当。时间太短，头孢呋辛酯原料破坏不够，产生的甲氧异构体较少。时间太长，头孢呋辛酯和甲氧异构体会被破坏产生许多其他杂质，造成分离纯化困难。当甲氧异构体产生一定量后，延长光照时间并不会继续增大，反而会因为时间的延长，破坏掉已经产生的甲氧异构体。