[发明专利]MST1激酶抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本发明还涉及包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制细胞或受试者选自MST1或其突变中的一种或多种的酪氨酸激酶活性、以及在受试者中预防或治疗MST1或其突变激酶相关病症的用途和方法。

技术领域

本发明涉及可用作哺乳动物Ste20样激酶1(MST1)抑制剂的化合物，以及包括该化合物的组合物及其用途。

背景技术

MST1激酶具有调控细胞增殖、生长、凋亡和器官大小等多种生物学功能。研究发现，MST1蛋白表达的异常与肿瘤、神经系统疾病、心脏疾病、自身免疫疾病以及糖尿病等重大疾病密切相关。因此MST1可作为诊断、预后以及治疗的一个潜在靶标。哺乳动物不育系20样激酶1(mammalian sterile 20-like kinase 1，MST1)基因是1995年在研究酿酒酵母Ste20与人的同系物时通过PCR从淋巴cDNA文库中克隆出来的，其编码产物与酵母Ste20的结构和功能类似，因此命名为MST1。MST1激酶属于哺乳动物类Ste20相关激酶。MST1作为原型，另外还有MST2、MST3和MST4三个旁系同源物。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是世界上第三大严重危害人类健康的慢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。其中，大约5％的患者患有1型糖尿病(又称为胰岛素依赖型糖尿病)，体内胰岛素严重不足；而约95％的患者属于2型糖尿病并且伴有胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌受损。胰岛素由胰岛β细胞分泌。胰岛β细胞数量和功能的丧失是大部分糖尿病病理基础。在1型糖尿病中，由于遗传和环境因素的结合，导致免疫系统将β细胞识别为外来的细胞，受到自身免疫系统的攻击，导致β细胞群被破坏，因此患者必须依赖于外源性给予胰岛素来维持葡萄糖稳态。2型糖尿病主要是源于胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛β细胞功能障碍。胰岛素抵抗会阻碍胰岛敏感组织，特别是肌肉、肝脏和脂肪组织的葡萄糖的处理和脂肪代谢。为了弥补这种胰岛素抵抗，胰岛β细胞可通过增加胰岛素的分泌，用于维护适当的葡萄糖的产生和利用；但随着胰岛β细胞功能的逐渐下降，胰岛素的分泌最终也会变得不足。

糖尿病的治疗药物很多，但现有药物均存在一定的局限性，临床上迫切需要具有全新作用机制的抗糖尿病新药。胰岛β细胞作为1型和2型糖尿病发病机制的核心参与者，通过改善胰岛β细胞的功能来维持葡萄糖稳态可能是一个有效的治疗策略。研究发现MST1在胰岛β细胞的死亡或凋亡过程中起到重要调节作用(Ardestani A，et al.MST1 is a keyregulator of beta cell apoptosis and dysfunction in diabetes.Nat Med.2014，20，385-397)，可作为开发治疗糖尿病药物的潜在新靶点。

除了糖尿病以外，MST1抑制剂还在肝损伤修复，肝炎中有着重要的治疗作用。