[发明专利]蛋白质三级结构的预测方法及系统

说明书

本发明提供了一种蛋白质三级结构的预测方法及系统，包括：网络结构搭建步骤；两个头输出设置步骤；距离概率分布获取步骤；角度概率分布获取步骤；损失函数l构造步骤；参数集获取步骤；拟合步骤；神经网络的学习步骤；预测结果计算步骤。共同预测的双头共享神经网络架构不仅仅能够解决距离和角度预测的不一致性，提升角度和距离预测的精确度，同时也大幅度减少计算的时间，加速预测速度。

技术领域

本发明涉及计算机软件和生物信息学领域，具体地，涉及一种蛋白质三级结构的预测方法及系统，尤其是蛋白质结构预测中距离和角度共同预测的双头共享神经网络架构。

背景技术

蛋白质是一切生命系统的物质基础。蛋白质的三级结构形态取决于它所含氨基酸的序列。蛋白质在机体中的功能取决于它的三级结构。例如，心脏细胞蛋白质的折叠方式可以使血流中的任何肾上腺素都粘在它们上面，以加速心率。免疫系统中的抗体是折叠成特定形状的蛋白质，以锁定入侵者。几乎身体的每一种功能——从收缩肌肉和感受光线到将食物转化为能量——都和蛋白质的形状及运动相关。进一步，生命体的功能基本是由正确折叠的蛋白质来执行的。蛋白质的错误折叠不仅会使其失去原有生物学功能，也会引起一系列重大疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。因此，了解蛋白质的三级结构可以为人类理解这些疾病提供重要的基础，进而帮助科学家设计出新的蛋白质来对抗疾病。除此之外，科学家还可以对细菌进行工程改造，使其分泌特殊的蛋白质帮助塑料等污染物或废物的生物降解等。因此，预测蛋白质三级结构有非常重要的价值。传统蛋白质三级结构的测定主要使用生物学手段，测定方法主要包括：X-晶体衍射实验、核磁共振(NMR)和冷冻电子显微镜技术等，但以上蛋白质结构测定方法的速度远远跟不上DNA测序以及基因预测的速度，因而无法满足蛋白质组规模上(Proteome-Scale)结构预测的需求。一般情况下，生物学手段测定一个蛋白质通常需要10万美元以及大约6个月的时间。单就人体而言就能够产生数万甚至数百万的蛋白质。每个蛋白质都是一个氨基酸链，而后者的类型就有20种。蛋白质可以在氨基酸之间扭曲、折叠，因此一种含有数百个氨基酸的蛋白质有可能呈现出数量惊人(10的300次方)的结构类型。因此，通过算法来进行蛋白质三级结构的预测(结构预测)是目前在这个领域的一大重点研究方向。该领域的发展有助于对蛋白质折叠机理的认识具有重要的理论价值。更进一步，结构预测对于新蛋白质设计有着根本性的意义--要设计出具有某种特定结构的新蛋白质，结构预测无疑是缩短设计过程的一件利器。因此，迫切需要更加有效的方法来填补蛋白质结构测定速度与基因序列测定速度之间的鸿沟。

自Anfinsen提出蛋白质的高级空间结构由蛋白质的氨基酸序列决定(因此获得1972年诺奖)后，人们慢慢就开始寻找一种蛋白质结构预测算法，可以精确地从蛋白质的氨基酸序列，由计算机算法预测出其复杂的空间结构。蛋白质三级结构预测有多种方法，“从头开始(ab initio或者de novo)”的预测方法是目前相对新颖的预测方法，该类算法借助最新的深度学习(Deep Learning)技术来预测蛋白质的三级结构。利用深度学习来预测蛋白质氨基酸三级结构主要是预测蛋白质结构中的氨基酸的距离和角度这两个关键属性。距离(Distance)就是蛋白质氨基酸序列中任意两个氨基酸残基i和j间的直线距离D(i，j)，一般情况下，它采用(埃)作为距离单位。角度(Angle)是蛋白质主链(Back bone)上的一个氨基酸残基与其它氨基酸残基结合时所产生的扭转角(Torsion Angle)，其主要为C-Alpha与N-terminus、C-terminus之间的扭转角，一般情况下用(φ,ψ)来分别来表示对应角的Sin和Cos值。距离预测的网络模型采用2D的ResNet结构。它的输入张量(Tensor)是一个L*L*M的结构，其中L为蛋白质的残基氨基酸的个数，一般设为64或者200，M为输入的特征维度。输入的特征可以为一种或者多种特征的组合，比如Potts Model的441维特征，PSSM(PositionSpecific Scoring Matrix)的20维特征，二级结构SS(Secondary Structure)的3维或8维特征，以及氨基酸亲水性SA(Solvent Accessibility)的3维特征。结果的输出为L*L*C，其中C为输出的类别个数。我们将距离分为C个类，C的取值范围为在2到40之间。