[发明专利]一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的制备方法。所述制备方法至少包括以下步骤：将L‑脯氨酰胺、缚酸剂和氯乙酰氯分别溶于溶剂中配制得到物料A、物料B和物料C，并将所述物料A、物料B和物料C分别通入微通道反应器中进行反应，收集第一反应液，分液后收集上层有机相；将所述上层有机相与氯化亚砜再分别通入所述微通道反应器中进行反应，收集第二反应液，再进行后处理得到所述(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本申请以微通道反应器为反应容器，促进反应迅速进行，抑制副反应的发生，提高反应效率，大大降低生产成本。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种由于胰岛素体内产生机制破坏或胰岛素作用受阻所致的以血糖高为特点的慢性疾病。如果糖尿病没有得到足够的控制和治疗，可以引起一系列急性并发症。维达列汀和阿拉格列汀是治疗糖尿病的特效药，能够明显改善血糖。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是合成维达列汀和阿拉格列汀的关键中间体，现有的制备工艺广泛采用三氟乙酸酐或三聚氯氰作为氧化剂，不仅价格昂贵，而且环境污染严重。同时，现有的制备工艺中都以氯乙酰氯为原料进行反应，为了防止氯乙酰氯发生水解反应，大都采用低温延长反应时间的方法，造成生产能耗高且生产效率低。因此，开发一种新的绿色环保、生产成本低的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备工艺成为研究的热点。

发明内容

针对现有制备方法能耗高、环境污染严重等问题，本发明提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，至少包括以下步骤：

步骤a、将L-脯氨酰胺、缚酸剂和氯乙酰氯分别溶于溶剂中配制得到物料A、物料B和物料C，并将所述物料A、物料B和物料C分别通入微通道反应器中进行反应，收集第一反应液，分液后收集上层有机相；

步骤b、将所述上层有机相与氯化亚砜再分别通入所述微通道反应器中进行反应，收集第二反应液，再进行后处理得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。

本申请提供的制备方法的反应式如下：

相对于现有技术，本发明提供的制备方法具有以下优势：

本申请以L-脯氨酰胺为原料在缚酸剂的存在下与氯乙酰氯反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物I)，再经与氯化亚砜经氧化脱水反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，制备方法简单，采用的原料成本低、对环境友好，有利于工业化推广。

本申请以微通道反应器为反应容器，具有极大的比表面积，不仅能够促使L-脯氨酰胺与氯乙酰氯充分混合，促进反应进行；且换热效果优异，能够避免因L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的放热反应产生的热量而使体系温度过高，引起氯乙酰氯的水解反应发生，并促进反应迅速进行，抑制副反应的发生，提高反应效率，大大降低生产成本。

优选地，所述L-脯氨酰胺、缚酸剂与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1.2:1-1.2。

优选地，所述L-脯氨酰胺与所述氯化亚砜的摩尔比为1:4-6。

优选控制其比例，能够使得L-脯氨酰胺反应完全，也避免原料过剩，提高生产成本。

优选地，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

优选地缚酸剂能够加速酰化反应的速度，并防止副反应的发生，且碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠成本低、结构较稳定，不会对反应物与反应液造成不良影响，有利于反应进行。