[发明专利]一种载疏水性抗生素的聚己内酯-聚乙二醇纳米胶束及制备和应用

说明书

本发明公开了一种载疏水性抗生素的聚己内酯‑聚乙二醇纳米胶束及制备和应用，所述胶束包括疏水性抗生素和胶束载体，所述纳米胶束具有核‑壳结构；所述胶束载体中的疏水性嵌段聚己内酯与疏水性抗生素共同形成内核部分，亲水性嵌段聚乙二醇形成外壳部分。本发明是利用了聚己内酯的易结晶性能将疏水性抗生素紧密包裹在内，保证了药物在到达靶细胞前的稳定性；亲水性的PEG外壳以及两亲性高分子嵌段共聚物所形成的胶束粒径在200nm左右，均有助于胶束避免被系统网状内皮系统所识别，具有长循环功能。此种载抗生素纳米胶束结构，可以明显提高抗生素的体内稳定性，具备一定的靶向性，避免副反应的产生。

技术领域

本发明属于药物输送技术领域，涉及一种载疏水性抗生素纳米胶束，具体涉及一种载疏水性抗生素的聚己内酯-聚乙二醇纳米胶束及制备和应用。

背景技术

临床常用的β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类等抗生素对病原微生物具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的重要药物。目前作为抗菌药物的抗生素在临床用药中占相当大的比例，但同时发现抗生素治疗细菌感染会遇到诸如水溶性和稳定性差、病灶部位浓度低、毒副作用强等问题，上述缺点严重制约了抗菌药物的有效利用，并对人体的健康造成损伤，同时会产生细菌耐药性和耐药菌感染等副作用。为了克服抗生素的上述缺点，提高体内药物的生物利用度、降低抗生素的用药剂量、避免细菌耐药性和耐药菌感染等，人们在不断开发新的更有效的抗生素药物的同时，也在努力利用纳米颗粒实现其体内的安全高效输送。目前用于抗生素的纳米制剂有各种抗生素负载递送系统，例如聚合物纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、脂质/聚合物混合纳米颗粒，也有不同材料组装的纳米纤维/支架、纳米片、纳米管和纳米乳液等。其中利用高分子生物材料制备的纳米输送体系在抗生素的输送中虽然还处于刚起步阶段，但已经体现了其独特的优越性。

高分子生物材料中，两亲性嵌段共聚物易形成胶束结构，通过疏水的核包裹水溶性低的抗生素，通过亲水链外壳实现体内长效循环。这种输送体系的特点是在pH为7.4的生理环境中稳定存在，当到达细菌侵蚀的酸性炎症部位后，输送载体通过降解释放抗生素增强特异输送和缓控释药物的目的。另外由于纳米颗粒的表面积大，易于被细菌内吞，从而能够提高病灶的药物浓度并减小抗生素的局部毒副作用。在众多两亲性嵌段共聚物中，聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)因具有安全、无毒、生物相容性好、无免疫原性等优点被广泛应用于医药生物领域。聚己内酯在熔融温度60℃以下易结晶，临界胶束浓度(CMC)非常低，所含烷基支链少，从而空间位阻小，更易形成稳定的胶束[杜子秀等人，具有结晶核的PCL-PEG嵌段共聚物在水溶液中形成的胶束的形貌，大分子，2007,40，7633-7637.]；利用PCL-PEG的两亲性、生物相容性和PCL的高结晶性，通常PCL-PEG用来包裹疏水性抗肿瘤药物形成纳米胶束[古广智等人，利用低分子量MMP-2/9蛋白修饰的PCL-PEG纳米靶向治疗胶质瘤，生物材料，2013，34，196-208.]。聚乙二醇化的胶束表面也使得肝、肾对药物的摄取减少，具备持续释药能力[Wen-jen Lin等人，聚乙二醇化胶束共聚物的表征和体内药代动力学和生物分布研究，生物医学材料研究期刊b类生物应用研究材料，2006,4,77(1):188-94]。

其中利用PCL-PEG材料制备的纳米输送体系在抗生素的输送中还处于刚起步阶段。

发明内容

为了克服现有抗生素制剂使用中所存在的问题，例如现有疏水性抗生素体内输送体系不稳定，不能起到靶向作用，本发明的目的在于提供一种载疏水性抗生素的聚己内酯-聚乙二醇纳米胶束及制备和应用。

也就是说提供一种可以紧密包裹疏水性抗生素形成稳定均一的药物传递体系；更具体来说，本发明是利用两亲性结晶性嵌段共聚物来构建一种载疏水性抗生素纳米颗粒，利用聚己内酯-聚乙二醇(PCL₂₀₀₀-MPEG₂₀₀₀和PCL₅₀₀₀-PEG₂₀₀₀)载大环内酯类抗生素红霉素制备高效安全的纳米胶束体系，该发明同样适合其他结晶性两亲性嵌段共聚物载疏水性抗生素的纳米颗粒。