[发明专利]液相分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法

说明书

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的含量，从而有效控制马来酸氯苯那敏的质量，减少副反应的发生，从而保证马来酸氯苯那敏终产品的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏有较强的竞争性阻断变态反应靶细胞上组胺H1受体的作用，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。马来酸氯苯那敏英文名称为Chloropheniramine maleate，化学名称为N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐；马来酸氯苯那敏中间体化学名称为2-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-(pyridin-2-yl)butanenitrile，分子式C₁₇H₁₈ClN₃，马来酸氯苯那敏中间体结构式为：

在合成马来酸氯苯那敏的过程中，需要控制一些重要中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高终产品的收率和纯度。对于马来酸氯苯那敏中间体的质量控制，主要控制的有关物质有3个，分别是：有关物质1：2-(4-chlorophenyl)acetonitrile；有关物质2：2-chloropyridine；有关物质3：2-(4-chlorophenyl)-2-(pyridin-2-yl)acetonitrile；结构式分别为：

马来酸氯苯那敏中间体中的杂质去除不完全，将会引起后续反应中副反应的发生和杂质的生成，最终影响药物纯度和质量。因此，实现马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的分离测定，在马来酸氯苯那敏的生产及其质量控制方面具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分析马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，从而实现马来酸氯苯那敏中间体与其有关物质的分离和测定，保证马来酸氯苯那敏中间体的纯度，实现马来酸氯苯那敏的质量可控。

本发明所述的用液相色谱法分析马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。

上述所说的以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱选自Inertsil、Alltima、Phenomene等品牌。

上述所说的有机相选自以下化合物：乙腈、甲醇、异丙醇、四氢呋喃等，优选乙腈。

上述所说的方法，其流动相缓冲盐溶液-有机相采用梯度洗脱。

上述所说的方法中，缓冲盐溶液中包含的缓冲盐选自高氯酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐等，优选高氯酸盐；其中缓冲盐溶液的浓度为0.02mol/L。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

1) 取马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质0.1～1.5mg的溶液；

2）设置流动相流速为1.0～2.0mL/min，检测波长为205～250nm；

3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的分离测定；其中：

高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津：

LC-20AT泵，SPD-M20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASVP柱温箱，LC solution工作站

色谱柱：Inertsil（C18，250×4.6 mm，5μm）