[发明专利]一种转铁蛋白受体靶向多肽类似物－阿霉素偶联物、其制备方法与用途

说明书

本发明提供一种转铁蛋白受体靶向多肽类似物－阿霉素偶联物BP9a‑SS‑DOX，其中，BP9a为转铁蛋白受体靶向多肽类似物，肽序列为NH₂‑Cys¹‑Ala²‑His³‑Leu⁴‑His⁵‑Asn⁶‑Arg⁷‑Ser⁸‑OH；‑SS‑表示含二硫键的连接臂。本发明还提供上述转铁蛋白受体靶向多肽类似物－抗肿瘤药物偶联物的制备方法及其在制备预防或治疗肿瘤的药物中的用途。本发明验证了该偶联物具有良好的肿瘤细胞选择性，能够靶向杀伤转铁蛋白受体过表达的肿瘤细胞，有利于降低阿霉素对转铁蛋白受体低表达的正常细胞的毒副作用。本发明为新型靶向转铁蛋白受体的抗肿瘤药物研发提供了科学依据，具有良好的开发前景和应用价值。

【技术领域】

本发明涉及属于医药化学领域，具体涉及一种转铁蛋白受体靶向多肽类似物－阿霉素偶联物，还涉及其制备方法与用途。

【背景技术】

阿霉素是临床广泛应用的肿瘤化学治疗药物之一，但由于缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常组织细胞，引起严重的毒副作用，给患者造成极大的痛苦，加之易引发耐药性等缺点，阿霉素的临床应用受到很大限制。因此，提高阿霉素对肿瘤组织细胞的选择性，降低其对正常组织细胞的毒副作用，实现其对肿瘤的靶向治疗对造福广大癌症患者具有重要的社会意义。

转铁蛋白受体(Transferrin receptor,TfR)是一种II型跨膜糖蛋白，能够介导转铁蛋白的细胞内吞作用从而参与铁离子的转运，被认为是维持铁平衡和调节细胞生长的重要调节蛋白。研究表明，TfR在正常组织细胞的表达量很低，而由于快速增殖的肿瘤细胞对铁的需求量增加，其在肝癌、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌等肿瘤细胞表面均呈现过表达状态，这种差异化表达水平使得TfR成为抗肿瘤药物靶向给药的理想作用靶点，在恶性肿瘤发生发展中的作用也受到越来越多的关注。因此，TfR作为肿瘤分子生物学标志物具有重要研究价值和良好的应用前景。

多肽-药物偶联物(peptide-drug conjugates,PDC)是将抗肿瘤药物与肿瘤细胞靶向多肽载体通过适当的连接臂偶联在一起得到的复合物，是目前肿瘤药物学研究方向的热点之一，有可能成为肿瘤治疗的新途径。还原响应型药物递送系统通常含有分子内二硫键，能够被还原型谷胱甘肽(GSH)还原为巯基而发生断裂。研究表明，GSH在肿瘤组织的浓度比正常组织高十几倍，并且其在肿瘤细胞内的浓度远远高于细胞外的浓度，这使得通过二硫键连接的靶肽和药物能够在肿瘤细胞高浓度GSH微环境中被还原断裂，从而定位释放出抗癌药物。因此，构建还原响应性的肿瘤靶向多肽-药物偶联物，可以使弹头药物靶向富集在肿瘤组织，提高靶肽所携带的药物在肿瘤组织的释放效率，在保持弹头药物对肿瘤细胞杀伤活性的同时，还可以降低其对正常组织的毒性，对于研发新型高效低毒的抗肿瘤药物具有重要的意义。

【发明内容】

由于抗肿瘤药物阿霉素对肿瘤细胞缺乏选择性，在临床应用过程中会引发严重的毒副作用。为了提高阿霉素对肿瘤细胞的靶向杀伤作用，同时实现肿瘤细胞内的定位释药，本发明提供一种转铁蛋白受体靶向多肽类似物－阿霉素偶联物，所述偶联物具有如下所示的结构:

BP9a-SS-DOX

其中，BP9a为转铁蛋白受体靶向多肽类似物，其肽序列为NH₂-Cys¹-Ala²-His³-Leu⁴-His⁵-Asn⁶-Arg⁷-Ser⁸-OH；DOX为抗肿瘤药物阿霉素；-SS-表示含二硫键的连接臂。

在本发明中，所述连接臂具有下式所示的结构：

因此，所述偶联物具有下式所示的结构：