[发明专利]抗人白细胞介素-33受体的抗体及其制备方法和应用

说明书

本申请公开了一种抗人IL‑33R抗体以及其制备方法和应用。本申请的抗人IL‑33R抗体能够与hIL‑33R特异性结合，具有良好的抑制KU812细胞分泌IL‑5的效果，可应用于治疗IL‑33R相关疾病，例如免疫介导的炎症性疾病。

技术领域

本申请涉及抗体领域，更具体地，本申请涉及抗白细胞介素-33R的抗体及其制备方法和应用。

发明背景

特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一种常见的慢性炎症性疾病，以瘙痒性皮肤病变为特征，在发达国家成年人口中有很大比例(高达10％)受到影响。越来越多的证据表明，它与其他过敏性疾病如哮喘和食物过敏有关。AD也是一个称为特应性三月的过程的一部分，从AD发展为过敏性鼻炎和哮喘。哮喘也是一种最常见的呼吸道疾病，机体对外在或内在的过敏原或非过敏原等产生应答，临床上表现为反复的阵发性胸闷及呼吸困难，严重哮喘发作甚至会危及生命。临床研究证实，Th2型细胞因子是过敏型及非过敏嗜酸性粒细胞型哮喘疾病发生发展的重要介导因子。

白细胞介素(interlukin，IL)-33，是属于IL-1家族的一种与炎症相关的细胞因子。白细胞介素-33受体(IL-33R)是IL-33的结合受体，它在许多涉及病理炎症的多种细胞类型上表达。这些细胞包括淋巴细胞，特别是表达IL-5和IL- 13的T辅助细胞、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)，以及许多所谓的先天免疫细胞。在这些细胞上结合到IL-33R的IL-33导致广泛表达的联合受体(即IL-1R辅助蛋白(ACP))的募集和促炎信号的激活，类似于IL-1和 IL-18。IL-33诱导的细胞反应的例子包括炎症细胞因子的产生，如IL-5、IL-6、 IL-13、TNF、IFN-γ。IL-33对先天性和适应性免疫细胞的促炎作用最终促进了许多病理过程。在肺部，这些症状包括气道炎症增加、粘液分泌、气道高反应性和纤维化重塑。IL-33还可以通过促进促炎性细胞因子的产生，促进关节局部炎症以及皮肤和关节的高伤害。通过其对嗜碱性细胞和IgE致敏肥大细胞的有效作用，IL-33也可引发过敏性休克，在过敏性疾病中发挥作用。这些疾病中的许多是慢性的和渐进性的，难以治疗，需要更有效的治疗。

基因和功能研究已经在患者和动物模型中证明了IL-33及其受体IL-33R在特应性皮炎发生、发展中的中心作用。通过调节各种关键免疫细胞，IL-33在过敏性炎症疾病(包括AD和过敏性哮喘)中发挥关键作用，，多个临床前模型证实当其活性被药理学或遗传学方法阻断时，过敏反应显著降低。文中所用的参比抗体RG6149来自于专利US2014/0004107A1，目前正处于临床二期阶段，适应症为哮喘和特应性皮炎。

本领域已有能结合IL-33R的抗体，例如US2017/0066831A1、 US2014/0004107A1、US9637535B2、US2012/0213774A1中所公开的。本发明旨在开发高亲和力结合IL-33R的抗体，以更高效能中和IL-33R活性，阻断IL-33R 介导的病理反应。有望用于治疗多种过敏性炎症疾病(包括AD、哮喘、类风湿关节炎和过敏性鼻炎)。

发明内容

本申请的发明人进行了大量试验，得到了一组可以通过特异性阻断IL-33与细胞表面IL-33受体(IL-33R)结合从而阻断IL33信号传导的单克隆抗体，其能够阻断IL-33R介导的生物学活性。

第一方面，本申请提供了一种特异性结合IL-33R的抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR3序列，任选地还包含HCDR1 和/或HCDR2序列。在一些实施方案中，上述HCDR1序列包含选自SEQ ID NOs： 41，47，53，59，65，71，77，83，89和95的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR2序列包含选自SEQ ID NOs：42，48，54，60，66，72，78，84，90 和96的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR3序列包含选自SEQ IDNOs：43，49，55，61，67，73，79，85，91和97的氨基酸序列。