[发明专利]一种拉罗替尼（Larotrectinib）中间体的消旋化方法

说明书

本发明公开了一种拉罗替尼(larotrectinib)中间体的消旋化方法，其包含下列步骤：在溶剂中，(2S)‑2‑(2,5‑二氟代苯基)吡咯烷(化合物I，S型‑I)或S型‑I为主的混旋物，在碱的作用下，加热，转化为消旋化合物2‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑吡咯烷(II)。本发明方法提供了一种S型‑I或S型‑I为主的混旋物消旋化的方法，实现(2S)‑2‑(2,5‑二氟代苯基)吡咯烷的循环再利用，以弥补拆分反应收率低的不足，减少三废排放，并且避免了使用昂贵的金属催化剂，成本低，反应步骤少，收率高，更加适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一种拉罗替尼(Larotrectinib)中间体的消旋化方法。

背景技术

拉罗替尼(英文名：Larotrectinib)化学名为：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐，结构式如下结构式所示：是由Loxo Oncology公司与拜耳公司联合开发的第一种原肌球蛋白受体激酶(TRKs)抑制剂，临床上用于治疗具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，且没有已知的获得性抗性突变所产生的实体瘤的成人及儿童患者。N Engl J Med 2018；378:731-9上权威发布该药可针对17种不同癌症治疗，该药的获批是小分子疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤特征”的重要里程碑，具有划时代意义。

在制备拉罗替尼过程中，(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷(R型-I)片段的构建是合成路线中的要点。目前，制备(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷(I)片段的主要方法如下：

方法一：(CN102264736B和CN103509017B)

该方法虽然直接制备了所需的R型-I，但反应的发生需要用到价格昂贵的 (-)-金雀花碱以及Pd(OAc)₂,同时反应条件苛刻，使生产成本大大增加，难以适合工业化大生产。

方法二：(CN107428760A/US10045991B2/CN109414442A)

该路线不足之处是需要用到价格昂贵的金属铱及配体，且其手性纯度不能一次性达到要求，需要再用D-(+)-苹果酸拆分。

方法三：WO2017201241A1

该路线是通过引入叔丁亚磺酰胺通过手性诱导构建出手性中心，收率及手性纯度较好，但第二步反应需要-30℃的低温条件。

方法四：(CN107445879A)

该方法，所用原料价格较贵，同时该路线的原子经济性差，且反应中用到了四氢铝锂反应预计较难处理纯化。

方法五：(CN 108218754)

该路线是以四氢吡咯为原料，然后再通过D-苹果酸进行拆分获得所需构型化合物，所用到的N-氯代丁二酰亚胺原子利用率较低。

方法六：(CN 108003161A)

该方法的缺点是步骤过长，且步骤三需要用到较危险的钛酸四乙酯等缺点。